Obsah:
O jaké jde onemocnění?
Primární myelofibróza je nádorové onemocnění kostní dřeně, které patří mezi chronické myeloproliferativní nemoci.
Jak se onemocnění vyvíjí?
Podstatou nemoci je postupně se vyvíjející vazivová přestavba (fibróza) kostní dřeně (myelo). Klíčovou roli na počátku nemoci hraje patologická přeměna krvetvorné buňky, která vede nejprve k zvýšené produkci krevních destiček a bílých krvinek. V průběhu nemoci je krvetvorná tkáň kostní dřeně nahrazena vazivem a je tedy produkován menší počet krevních buněk. K úpravě nedostatku krevních buněk se krvetvorba přesunuje do jater a sleziny, což je důvodem zvětšování těchto orgánů. Játra a slezina však nejsou schopny v dostatečném množství tvořit krevní buňky a postupně dojde k poklesu všech krevních buněk - červených krvinek, krevních destiček, bílých krvinek. Navíc zvětšená slezina částečně zadržuje již vytvořené červené krvinky, což je dalším důvodem jejich sníženého počtu. Onemocnění probíhá chronicky, obvykle během několika let. Příčina onemocnění je neznámá (idiopatická). Primární myelofibroza je diagnostikována většinou u pacientů nad 50 let, dvakrát častěji u mužů než u žen. U některých pacientů (40-50%) může být detekovatelný chybný gen, nazývaný JAK 2 gen, který může být příčinou vývoje této nemoci, jeho pozitivitu nacházíme také u jiných myeloproliferativních nemocí. U části případů je mutován gen trombopoetinového receptoru (MPL).
V počáteční fázi nemoci může být klinický obraz shodný s esenciální trombocytémií a jedině dlouhodobým sledováním pacienta na specializované ambulanci a kontrolním vyšetřením kostní dřeně (k posouzení přítomnosti vaziva v kostní dřeni, abnormalit krvetvroby) lze obě nemoci odlišit.
Vazivová přestavba kostní dřeně (myelofibróza) se může vyvinout také jako následek jiného onemocnění kostní dřeně a nazývá se sekundární myelofibróza. Postihuje pacienty s onemocněním polycytémia vera, která také patří do skupiny chronických myeloproliferativních nemocí (postpolycytemická myelofibróza). Dále pacienty s chronickou myeloidní leukémií, akutní myeloidní leukémií, myelodysplastickým-myeloproliferativním syndromem, vlasatobuněčnou leukémií a některé další lymfoproliferativní nemoci. Tyto sekundární myelofibrózy jsou léčeny odlišně od idiopatické myelofibrózy, a proto musí být na začátku nemoci provedeno podrobné vyšetření.
Příznaky onemocnění
Většina pacientů nemá při diagnóze žádné obtíže a jde o náhodný nález abnormalit krevního obrazu. Klinické příznaky nemoci jsou obvykle způsobeny až zvětšující se slezinou, která může zasahovat až do malé pánve a způsobovat bolesti břicha, levého ramene nebo zažívací obtíže. Během onemocnění se mohou zvětšovat játra. Častým projevem bývá únava, která je dána především nedostatkem červených krvinek, ale také se na ní podílí zvýšená aktivita kostní dřeně v počátku onemocnění a zvýšený počet bílých krvinek. Z důvodu poruchy funkce destiček a jejich zvýšeného počtu na počátku nemoci je možným příznakem nemoci vznik trombózy (krevní sraženiny) v oblasti břicha, mozku, srdce, končetiny. Možným projevem nemoci je také krvácení, které je způsobeno poruchou funkce destiček, nebo jejich nízkého počtu. Často vznikne trombóza v oblasti portální žíly nebo jaterních žil a u pacientů dochází k rozvoji portální hypertenze s bolestmi břicha, zvětšování jater, krvácením z jícnových varixů (kompenzatorní rozšiřování cév v oblasti žaludku a jícnu). Komplikací nemoci v pozdním stadiu je přechod nemoci do akutní leukémie (5-10%), infiltrace kůže či jiných tkání buňkami kostní dřeně.
Na počátku onemocnění mají pacienti zvýšený počet krevních destiček a bílých krvinek a s progresí nemoci se objevuje nedostatek červených krvinek (anémie), nedostatek destiček (trombocytopenie), nedostatek bílých krvinek (leukopenie) a zvyšující se počet nezralých bílých krvinek v kolující krvi. Ojediněle pacienti trpí bolestmi kostí, především dolních končetin.
Diagnostika nemoci
se provádí na základě mikroskopického vyšetření nátěru periferní krve, kde nacházíme nezralé bílé krvinky, nezralé a tvarově abnormální červené krvinky, někdy jsou viditelné abnormálně velké krevní destičky (za normálních okolností je velikost krevní destičky asi 1/10 velikosti červené krvinky). Provádíme rutinně vyšetření periferní krve molekulárně biologicky. Vlivem zvýšeného obratu buněk v těle je zvýšena u části pacientů kyselina močová, abnormální červené krvinky mají zkrácené přežívání a při jejich zvýšeném rozpadu se uvolňuje laktátdehydrogenáza, bilirubin. U pacientů s pokročilejší nemocí, vlivem vyčerpání energetických zásob organismu, klesá celková bílkovina, albumin, cholesterol, triglyceridy.
Nezbytným vyšetřením je vyšetření kostní dřeně a lze je u většiny pacientů provést ambulantně. Vzorky kostní dřeně jsou vyšetřeny cytologicky (myelogram), histologicky a dalšími speciálními metodami (cytogenetika, imunofenotypizace, molekulární genetika). Vyšetření slouží k posouzení krvetvorby, podílu vaziva ve dřeni a vyloučení jiného onemocnění, způsobující také fibrózu dřeně ( viz výše sekundární myelofibróza). Konstatním histologickým nálezem je přítomnost zvýšeného počtu megakaryocytů v kostní dřeni, které jsou abnormální také tvarově. Odštěpováním cytoplazmy těchto buněk vznikají krevní destičky, jichž je u idiopatické myelofibrozy na počátku nemoci zvýšené množství. Krevní destičky jsou buňky, které jsou schopny přilnout na poškozenou cévní stěnu a formovat za pomocí krevních bílkovin trombus, který slouží k zástavě krvácení. Za normálních okolností je v těle tvořeno jen tolik destiček, kolik jich bylo spotřebováno a jejich počet tedy zůstává stabilní. U idiopatické myelofibrózy je zvýšený počet megakaryocytů, ze kterých se vlivem cytokinů odštěpuje zvýšený počet destiček a jsou vyplavovány do krve. Cytokiny také způsobují nadprodukci vaziva v kostní dřeni.
Provádíme sonografické vyšetření jater a sleziny, nejen k posouzení jejich velikosti, ale také posouzení struktury a vyloučení jiného typu nádorové nemoci.
Léčba idiopatické myelofibrózy
spočívá v redukci rizika komplikací a léčbě symptomů nemoci. V současné době jde o nevyléčitelné onemocnění, malá skupina mladších pacientů je vyléčitelná transplantací kostní dřeně. Prognóza pacientů s idiopatickou myelofibrózou je velmi závažná. Dvacet procent pacientů žije více než 10 let. Průměrné přežití pacientů od diagnózy idiopatické myelofibrózy je 5 let.
Pacienti, kteří nemají žádné obtíže a nemají rizikové abnormality krevního obrazu jsou pouze sledováni. Část z nich nevyžaduje několik měsíců až let žádnou léčbu. Někteří pacienti potřebují podpůrnou léčbu transfuzemi, léčbu antibiotiky pro vyšší počet infekcí.
V konzervativní terapii se v současnosti používají následující léky a postupy:
transfuze červených krvinek - při anémii je pacientovi podávána krevní transfuze, obvykle je to možné v ambulantním provozu, za určitých situací je třeba pacienta hospitalizovat. Transfuze je možno podávat opakovaně, tak často, jak je potřeba.
hydroxyurea (Litalir) - chemoterapie v tabletách, která je schopna snížit počet bílých krvinek, krevních destiček, částečně ovlivnit zvětšenou slezinu.Terapie je tolerována velmi dobře, ale při dlouhodobém užívání (10-20 let) je jedním z faktorů, které mohou vést k transformaci nemoci do akutní leukémie.
interferon alfa (Roferon A, Introna) - látka, která vzniká v organismu na obranu proti infekci a nádoru. V léčbě používáme syntetickou substanci, aplikovanou v podkožní injekci, která je schopna snížit počet bílých krvinek, destiček, velikost sleziny a pravděpodobně také produkci cytokinů, které ovlivňují nadprodukci vaziva v kostní dřeni
anagrelid (Agrylin) - jde o látku, která zpomaluje zrání megakaryocytů v kostní dřeni a odštěpování krevních destiček z megakaryocytů. Ovlivňuje tedy především zvýšený počet krevních destiček
roxolitinib (JAK2 inhibitor) – lék, který u nemocných zmenšuje zvětšenou slezinu a odstraňuje celkové příznaky nemoci – horečky, váhový úbytek, pocení a jiné.
radioterapie - v minulosti se používala radioterapie sleziny k dosažení redukce velikosti sleziny. Výsledky této léčby však nejsou uspokojivé, efekt radioterapie na velikost sleziny je jen krátkodobý ( 4-6 měsíců). U většiny pacientů navíc dojde po radioterapii sleziny k zhoršení krevního obrazu, vývoji poradiačního zánětu pouzdra sleziny (perisplenitida) s výraznými bolestmi levé poloviny břicha a nutností terapie silnými analgetiky
splenektomie (operační odstranění sleziny) byla v minulosti využívanou metodou k přechodnému zlepšení nedostatku červených krvinek a destiček (anémie a trombocytopenie). Operace je riziková z hlediska krvácení, zvýšeného rizika infekcí po odstranění sleziny, při masivně zvětšené slezině se může jednat i o poměrně rozsáhlý chirurgický výkon z důvodu nadměrné velikosti sleziny. Po odstranění sleziny může z důvodu odstranění krvetvorné tkáně sleziny dojít i k dalšímu poklesu krevních buněk. Před tímto výkonem je nutno zvážit skutečný benefit pro pacienta a všechna rizika výkonu. U pacientů před alogenní transplantací se vždy tento výkon zvažuje, z důvodu pomalého nárůstu krevních destiček a červených krvinek při zvětšené slezině po transplantaci, protože regrese sleziny je až v delším časovém horizontu.
transplantace krvetvorných buněk od sourozence, příbuzného či nepříbuzného dárce (alogenní transplantace) je metoda, která může vést k vyléčení nemoci. Používá se u velmi pokročilých forem primární myelofibrózy. Dárcovské krvetvorné buňky jsou podány po přípravné chemoterapii a/nebo radioterapii jako transfuze pacientovi. Krvetvorné buňky směřují do kostní dřeně a jsou schopny nahradit imunitní systém a krvetvorbu pacienta, což vede k vyléčení nemoci. Alogenní transplantace pacientů s idiopatickou myelofibrózou má horší dlouhodobé výsledky ve srovnání s jinými nemocemi kostní dřeně, především kvůli fibróze kostní dřeně. Nejčastěji je nemoc diagnostikována ve věku 50-80 let a tedy pacientů, kteří jsou schopni podstoupit tento druh léčby a mají vhodného dárce, je malý počet. Transplantační léčba je riziková především pro toxicitu chemoterapie a radioterapie. Další komplikací je reakce štěpu proti hostiteli, která vede na jedné straně k odstraňování nemocných buněk krvetvorby, ale také někdy k závažnému poškozování tkání a organismu příjemce. Existujte v současnosti jen malé množství pacientů, kteří podstoupili tento druh léčby a obecně uznávanou věkovou hranicí pro transplantaci u idiopatické myelofibrózy je 60 let, ale také velmi záleží na pokročilosti onemocnění, kdy rozsáhlá fibróza kostní dřeně a velmi nízký počet krevních buněk, snižují pravděpodobnost úspěšnosti transplantace.
