Zhoubné nádory děložního hrdla (čípku)

O onemocnění

Výskyt

Ročně diagnostikujeme v České republice 850-900 těchto nádorů. Incidence což je počet nových onemocnění na 100 000 žen za jeden rok, je i přes mírný pokles v posledních 10 letech stále vysoká a pohybuje se mezi 15.5-16.3/100 000. V roce 2015 byla 16.2 což je 870 nových onemocnění. To nás incidencí stále řadí na nelichotivé 13 místo ze zemí EU. Mortalita (počet žen, na 100 000, které na toto onemocnění zemřou za rok) je též poměrně vysoká a bohužel nesleduje trend poklesu incidence v roce 2015 byla 7.1 což znamená, že na tento preventabilní karcinom zemřelo 380 žen. Tato vysoká incidence a mortalita je výsledkem málo efektivního skríningového programu. Význam efektivní prevence a dobře organizovaného skríningu stoupá při pohledu na věkovou distribuci. Křivka incidence invazivních karcinomů prudce stoupá již u žen po 30 roce a často postihuje i ženy v reprodukčním věku, plánující ještě těhotenství. V České republice 80% karcinomů tvoří spinocelulární karcinomy, 20% adenokarcinomy. Ostatní nádory jsou raritní a tvoří 1-2%. Karcinomy mají téměř vždy přednádorová stadia (tzv. prekancerózy). To jsou buněčné změny, které jsou ohraničeny pouze na vrstvu epitelu a nemají ještě schopnost metastazovat. Dělíme je na změny lehkého stupně (low grade, lehká dysplasie, CIN I) - LG léze, které ve většině případů sám organizmus ženy dokáže zlikvidovat i bez chirurgického zákroku a tzv. změny vysokého stupně (high grade, střední a těžké dysplasie a karcinoma in situ, CIN II, III) HG léze, které lze ošetřit pouze jednoduchým chirurgickým zákrokem tzv. konizací.

Obrázek: Vývoj výskytu a úmrtnosti v Česku

Obrázek: Věková distribuce

Projevy nádorového bujení zhoubných nádorů děložního hrdla (symptomatologie)

Přednádorová stadia ani časná stadia karcinomů nemají příznak! Krvácení po styku, nepravidelné krvácení, bolest, zapáchající výtok jsou příznaky pozdní. Děložní hrdlo je snadno přístupné při gynekologickém vyšetření jak pohledu (aspekci), tak i vyšetřovacím metodám, které označujeme jako tzv. prebioptické metody (stěr onkologické cytologie, stěr na přítomnost onkogenních virů, kolposkopie). Prekancerózy a zhoubné nádory děložního hrdla jsou ze všech zhoubných nádorů u žen a mužů pro skríning nejvhodnější. Základní skríningová metoda onkologická cytologie (klasická nebo v tzv. tekutém mediu) je dnes doplňována nebo nahrazována v řadě zemí HPV - HR testací, která vykazuje vyšší senzitivitu u žen nad 30 let. Cílem skríningu cervikálních karcinomů je detekce prekanceróz a tím snížení incidence. Dobrá organizace, vysoká účast žen mezi 30 a 65 rokem, kontrola kvality všech kroků je základním předpokladem úspěšného skríningového programu. Přes snahy o zvaní žen, je současný model skríningu v ČR založený na ročních cytologických kontrolách klasickou cytologií málo efektivní a vyžaduje revizi.

Rizikové faktory

Řada epidemiologických studií vedla k závěru, že prekancerózy a nádory děložního hrdla můžeme označit jako sexuálně přenosná onemocnění. To podpořily i studie jeptišek, u kterých nebyly prokázány prekancerózy ani spinocelulární karcinomy. Poznatky o patogenezi prekanceróz a invazívních karcinomů z posledních 30 let nám umožnily nový pohled na toto onemocnění. Dnes za nejvýznamnější rizikový faktor považujeme perzistentní (přetrvávající) infekci rizikovým (onkogenním) typem humánního papilomaviru (HPV infekce). Těžké prekancerózy dlaždicového epitelu (HG - SIL) děložního hrdla jsou dnes jednoznačně patogeneticky spojovány s infekcí onkogenními HPV ve více než 99 %. U spinocelulárních karcinomů prokážeme onkogenní HPV v 97%. U adenokarcinomů prokážeme HPV HR typy ve více než 90%. V dnešní době známe již přes 100 typů tohoto viru. Pro anogenitální oblast má význam více než 20 typů, 14 typů považujeme za rizikové tzv. onkogenní - HR HPV. Pokroky molekulární biologie a objasnění genových sekvencí úseků DNA, které jsou odpovědné za onkogenní potenciál jednotlivých typů, pomohly rozdělit HPV viry na dvě základní skupiny. Skupinu nízkého rizika -LR HPV jež jsou odpovědné za kondylomata (bradavičnaté výrůstky) a viry vysokého rizika -HR HPV tzv. onkogenní typy, které mají schopnost integrovat se do genomu a zahájit maligní transformaci, tedy vznik těžšího stupně prekancerózy a následně karcinomu. Pokroky v našich znalostech ukazují, že zejména typ 16,18 a 45 je agresivnější než ostatní HR viry. To má praktický význam pro diagnostiku, kdy jsme schopni pomoci genotypizace odlišit tuto rizikovou skupinu.  Nejvíce náchylné k infekci jsou mladé dívky. S infekcí se do 30 let (pokud žena měla 2 a více partnerů) setká 75-80% žen v naší populaci. Většinu těchto infekcí odstraní imunitní systém ženy sám. Pouze u malé části se z této infekce vyvine přednádorový stav (2-4%) a pouze u zlomku změna pokračuje v zhoubný nádor. Kouření, poruchy imunity jsou faktory pomáhající virům přetrvat v epitelu děložního hrdla. Přetrvávání viru v epitelu (v této fázi nemusí být detekovatelné cytologií nebo kolposkopií) i po 30 roce života je největším rizikem pro vznik přednádorového stavu a karcinomu. Tento fakt vede k tomu, že stále více zemí v skríningových programech u žen po 30 roce věku využívá HPV HR testace.

Diagnostika

Možnosti časné detekce

Základní metodou detekce je odběr cytologie (stěr buněk z povrchu a kanálu hrdla). Pod mikroskopem se provede hodnocení v cytologické laboratoři. Spolehlivost této metody závisí na kvalitním odběru, kvalitní laboratoři. Přesto spolehlivost záchytu závažných změn je dle kvality laboratoře pouze 50-80%. Novou metodou, která zvyšuje spolehlivost záchytu závažných změn je test na přítomnost onkogenních papilomavirů (HPV -HR), který má význam provádět až po 30 roce života. Provádí se stejným stěrem jako cytologie do tekutého media. Spojením cytologie a detekce humánního papilomaviru u žen nad 30 let zvyšuje spolehlivost detekce těžkých prekanceróz a karcinomů nad 97%. Řada zemí dnes z cytologického skríningu, který je prováděn do 30 let, přechází po 30 roce na HPV HR testaci a cytologie doplňuje HPV HR positivní nálezy. Přednádorové stavy vznikající z dlaždicového epitelu jsou většinou lokalizovány na přehledné - zevní části děložního hrdla a efektivita skríningu je zde vyšší než u tzv. přednádorových lézí ze žlázového epitelu, které jsou prekursory adenokarcinomů, které nejčastěji vznikají v endocervikálním kanále a jejich detekce je obtížnější.
Cena vyšetření – preventivní gynekologické vyšetření včetně cytologie jsou u nás plně hrazena v ročních intervalech. Cena detekce onkogenních virů je vyšší než cena cytologie a bude třeba zhodnotit využití spojení obou metod i ekonomicky. Většina programů, založených na cytologii má interval kontrol zdravých žen tři roky nebo pět let. Český program má interval 1 rok a cytologické vyšetření je součástí preventivního gynekologického vyšetření. Skríning cervikálního karcinomu je dnes ve světě uznáván jako nejefektivnější ze všech skríningových programů. Základem je však dokonalá organizace zvaní žen a kontrola kvality všech stupňů od odběru až po rozbor karcinomů, které vyšetření nezachytila.

Proč časná detekce

Přednádorové stavy jsme schopni ošetřit operačně technikami, které dnes nesnižují možnost otěhotnění u mladých žen, představují však mírné riziko pro komplikace v průběhu těhotenství (podle zvolené techniky konizace se mění riziko předčasného porodu). I časně detekované nádory dokážeme dnes velice spolehlivě operací vyléčit, bez nutnosti další "zajišťovací" léčby ke které se nejčastěji využívá radioterapie. Odkládáním těhotenství po 30 roce se zvyšuje počet žen u kterých je diagnostikován invazivní nádor a plánují těhotenství. U nádorů do 2 cm lze provádět v několika vybraných centrech fertilitu zachovávající operace. Výsledky jak onkologické tak následných těhotenství jsou velice dobré. Čím pozdější diagnostika, tím náročnější a dražší je léčba včetně ozařování. Přes možnosti časné diagnostiky dnes u nás ročně umírá na toto onemocnění 350 - 400 žen.

Léčba

98% nádorů děložního hrdla tvoří karcinomy spinocelulární (80%) a adenokarcinomy (18%). Základní léčebná strategie u obou nejčastějších typů se neliší. U časných stadií, nádorů omezených na dělohu je ve většině případů metodou volby chirurgická léčba. U nádorů s invazí do 3 mm (stadium IA1) je dostatečným výkonem ještě relativně malý výkon – konizace. Ty se dnes většinou provádějí vysokofrekvenčními radiochirurgickými přístroji – tzv. konizace (LETZ nebo konizace jehlou). Tyto techniky mají nejmenší rizika dlouhodobých komplikací. U pokročilejších nádorů (stadia IA2, IB1, IB2) je třeba již odstranit i spádové pánevní lymfatické uzliny. Novým fenoménem, zvyšující bezpečnost a umožňující individualizaci chirurgické léčby je detekce sentinelových uzlin. Tyto radikální operace lze provádět laparoskopicky u malých nádorů nebo u pokročilejších laparotomicky. Nově je využívána i robotická chirurgie. U nádorů, které se již šíří do okolí dělohy (stadium IIB a výše) je metodou volby chemoradioterapie kombinující brachyterapii a teleterapii. Její účinek je zvyšován současně podávanou chemoterapií, která se provádí v průběhu radioterapie 1x týdně. Léčba prekanceróz se dnes provádí i ambulantně. Invazivní zhoubné nádory patří do specializovaných onkogynekologických center (dnes je v ČR akreditováno 17 onkogynekologických center), které disponují kvalitní diagnostikou a mají zkušenosti s individualizovanou léčbou. Tato pracoviště musí být napojena na dobře vybavené pracoviště radioterapie a jsou součástí KOC . I u stadií pokročilejších, kdy využíváme radioterapii lze vyléčit vysoké procento žen. Vzácné nádory děložního hrdla jsou sarkomy, neuroendokrinní karcinomy a řada dalších velice vzácných nádorů. Jejich řešení je nutno individualizovat a jejich prognóza je všeobecně horší.

Následky léčby

Radikální chirurgická léčba může způsobovat časné a pozdní následky. Peroperační a časné pooperační komplikace lze minimalizovat dostatečnou erudicí chirurgických skupin, využitím nových technologií . Pozdní komplikace jsou lymfedémy (otoky dolních končetin), urologické obtíže a zhoršení kvality pohlavního života. Nové chirurgické postupy,využívající nervy šetřící techniky, detekci sentinelových uzlin  a nové koagulační systémy, minimalizují tyto komplikace. Bohužel tyto invazivní nádory postihují i ženy ve fertilním věku a radikální operace s odstraněním dělohy znemožňuje těhotenství. V dnešní době u některých počínajících invazivních nádorů lze v kombinaci s laparoskopickou lymfadenektomií a konzervativní operací na čípku zachovat dělohu a tím i možnost těhotenství (fertilitu zachovávající postupy). Radioterapie přináší dlouhodobější obtíže vzhledem k poměrně intimní vzdálenosti močového měchýře a rekta. Průjmy, záněty močového měchýře, obtíže při pohlavním styku jsou nejčastější pozdní následky úspěšné léčby.

Prognóza

Je závislá na rozsahu – velikosti nádoru. Nádory omezené na děložní hrdlo vyléčíme ve více než 90% u pokročilejších stadií klesá procento vyléčení. V prvním stadiu je IA je pětileté přežití 99%, u stadia IB1 více než 90% a objemnějších nádorů a nádorů s postižením lymfatických uzlin klesá. V II.b stadiu 65-80%, v III. stadiu jen 35-45%, ve IV. stadiu 5%.

Co je třeba a jaká je budoucnost

Co dnes české ženy potřebují

Pravidelně docházet na gynekologické prohlídky nejenom v mladém věku, ale zejména po 35 roce a vytrvat i po přechodu. Zorganizovat kvalitní práci cytologických laboratoří. Vyhodnotit možnost využití spojení cytologie a detekce onkogenních virů u žen nad 30 let k dosažení vyšší spolehlivosti záchytu závažných změn. Prodloužit za přísné kontroly kvality laboratoří interval kontrol u žen s normálními nálezy.

Jaká je budoucnost

V prosinci 2006 byla u nás uvedena na trh první očkovací látka proti dvěma hlavním onkogenním virům typ 16,18 a dvou benigním typům typ 6 a 11 (SILGARD). Následně byla registrována druhá bivalentní vakcína proti typu 16 a 18 (CERVARIX). Od roku 2016 je k dispozici "nanovalentní" vakcína (GARDASIL 9). Vakcíny prokazují, že jsou bezpečné a zatím více než desetileté zkušenosti jasně prokazují jejich efektivitu. Tyto vakcíny dokážou zabránit většině nových infekcí. Nedokáží však "léčit" již získanou infekci. Vývoj takových terapeutických vakcín je zatím ve fázi studií. Nejvyšší efekt má vakcinace dívek před zahájením pohlavního života, kdy je prokázána 100% ochrana proti typu 16 a 18 minimálně po dobu 10 let. Předpoklad je, že vakcína bude účinná dlouhodobě. V roce 2012 byla vakcinace zdarma umožněna dívkám ve věku 13 let. Vakcíny jsou účinné i u žen již pohlavně žijící, ale pouze zabrání získání nové infekce. Vakcíny zabrání infekcím nejčastějšími typy onkogenních virů, bohužel ne proti všem typům. Přesto lze počítat s 83% ochranou před onkogenními typy u kvadruvalentní vakcíny a více než s 95% ochranou proti nízkorizikovým kmenům a 93% ochranu před onkogenními typy u bivalentní vakcíny, ta neposkytuje však ochranu před nízkorizikovými typy. Nejnovější nanovalentní vakcína pokryje v našich podmínkách více než 96% ochranu proti onkogenním HPV. Desetileté zkušenosti v současnosti ukázaly, že schéma tří dávek očkování lze nahradit aplikací pouze dvou dávek u obou vakcín. I ženy po vakcinaci budou muset dále docházet na kontroly ke gynekologům a být v skríningovém programu. V současné době je plně úhrada na ženách s výjimkou 13 letých dívek u kterých je vakcinace plně hrazena. Bohužel, mnoho nepravd odrazuje rodiče od vakcinace dívek a proočkování populace je zcela nedostatečná.

Literatura:

Další odborné informace o zhoubných nádorech děložního hrdla: www.onkogynekologie.com, podrobná epidemiologická data: www.svod.cz

• Rob L. Halaška M, Robová H: Nerve-sparing and individually tailored surgery for cervical cancer The Lancet Oncol 2010; 11: 292-301
• Rob L, Pluta M, Robová H: Less radical surgery than radical hysterectomy in early stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2010; 117(1): 148
• Halaška M J, Nováčková M, Malá I. at al.: A prospektive study of postoperative lymphedema after surgery for cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2010; 20(5): 900-904
• Rob L, Šlapa P, Robová H: Fertility- sparing surgery in patiens with cervical cancer. Lancet Oncol 2011; 12, 192-200
• Rob L, Robova H, Chmel R. et al. Surgical options in early cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2012;28(6):489-500
• Cibula D, Petruželka L. Onkogynekologie, Grada Publishing, 2009

Prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc.
Gynekologicko porodnická klinika,
3. LF a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady,
Onkogynekologické centrum FNKV,
Šrobárova 50, Praha 10, 10000
lukas.rob@fnkv.cz