Multidisciplinární tým musí být samozřejmost

Toto jednoduché pravidlo se již vžilo ve většině vyspělých zemí. V České republice takové mezioborové skupiny sice na některých pracovištích fungují, zdaleka však přes ně neprocházejí všichni nemocní, kteří by měli, což má zcela reálný negativní dopad na jejich další osud. Otázka, jak tuto situaci změnit, byla hlavním tématem workshopu, který se začátkem října konal na zámku v Třešti.

Metastatický kolorektální karcinom je modelovým příkladem, na němž lze doložit, k jak velkému posunu v onkologii v posledních letech dochází. Tento pokrok je dán nástupem cílené léčby, novými operačními metodami, ať už v místě primárního nádoru nebo v lokalizaci metastáz (včetně etapových výkonů na játrech), sofistikovaným přístupem k načasování jednotlivých výkonů, zavedením prognostických a prediktivních biomarkerů a v neposlední řadě rozšířením adjuvantní (postresekční) i neoadjuvantní (konverzní, perioperační) farmakoterapie.

Pokud se podaří toto vše integrovat, je výsledkem nejen prodloužení přežití, ale především posunutí hranice kurability. U vybrané skupiny pacientů s metastatickým onemocněním lze při optimální kombinaci léčebných modalit dosáhnout dlouhodobější kontroly onemocnění a lze opatrně hovořit o vyléčení.

Zároveň však vznikají zcela nové nároky na komunikaci – úzká spolupráce v rámci multidisciplinárního týmu se tak stává nezbytnou podmínkou úspěchu. Schůzka takového mezioborového týmu je nenahraditelnou příležitostí k tomu, aby se specifické pohledy jednotlivých odborností mohly v jednu chvíli protnout v jednom bodě, a tím je konkrétní pacient.

O tom všem se jednalo na workshopu, který proběhl 7. října v příjemném prostředí zámku v Třešti. Tuto akci podpořila společnost Merck. Spojilo se zde několik odborných společností a přední zástupci zainteresovaných specializací tu také vystoupili jako mluvčí.

Investice energie, která se vrací jen částečně

Za gastroenterologii hovořil prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D., místopředseda České gastroenterologické společnosti. „Pokud se objeví metastázy v játrech, prostor pro gastroenterologa už není příliš velký. Naším úkolem je, aby takových pacientů bylo co nejméně. Stále jich je u nás příliš na to, kolik energie se věnuje na diagnostiku a prevenci,“ řekl. Velká část této energie šla na vybudování funkčního screeningového programu. Ani dobře cílený screening při využití testu na okultní krvácení do stolice (TOKS) však nezabrání vzniku pokročilého karcinomu.

V této souvislosti prof. Zavoral upozornil na recentní práci prof. R. Steela, která vyšla v časopisu Gut. „Ve Skotsku, kde je každý jedinec ve screeningovém programu dobře identifikovatelný, zjistili, že z těch pacientů, kteří byli diagnostikováni s invazivním karcinomem do dvou let po screeningovém vyšetření, mělo negativní první guajakový TOKS test 31 procent. Tento i jiné závěry nás vedou k pochybám, že tento typ screeningu nemusí být tak účinný, jak jsme si mysleli. I proto je v západních zemích tak velký posun od TOKS k endoskopickým metodám,“ řekl prof. Zavoral.

Třebaže má kolonoskopie nesrovnatelně vyšší specificitu i senzitivitu než TOKS, i zde se mohou objevit problémy s kvalitou. „Endoskopické diagnostické metody jsou etablované, rovněž u nich však zaznamenáváme postkolonoskopické – intervalové karcinomy, tedy karcinomy diagnostikované tři roky po kolonoskopii bez patologického nálezu.

V Polsku, kde je screening založený na kolonoskopii velmi dobře zorganizovaný, se ukazuje, že počet takových intervalových nádorů souvisí se zkušeností pracoviště, respektive s jeho ADR (Adenoma Detection Rate – podíl kolonoskopií, při nichž je diagnostikován adenom). V našich podmínkách by měl být zhruba při každé třetí kolonoskopii detekován nějaký typ kolorektální neoplazie. Pokud je ADR pod 30 %, je zde velké riziko přehlédnutí polypu.“

Intervalové nádory jsou přitom častější v pravém tračníku, což je dáno tím, že tato část střeva je pro endoskopické vyšetření hůře přístupná. V poslední době se však také potvrzuje předpoklad, že nádory v pravém a levém tračníku vykazují významné patofyziologické rozdíly. „Svoji roli asi hraje, že vznikají z odlišné ektodermální lišty, karcinomy v pravém tračníku mívají vyšší mikrosatelitní instabilitu. Častěji rostou z plochých, velmi diskrétních lézí a přechod od adenomu ke karcinomu je zde rychlejší,“ vysvětlil prof. Zavoral.

Jedno stadium, zcela různé cíle léčby

S pohledem klinického onkologa na workshopu vystoupil prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

„V onkologii obecně se začíná uplatňovat individualizovaný přístup podle léčebného cíle a podle molekulární predikce. Vzhledem k variabilitě klinických a molekulárních faktorů plynoucí z heterogenity nádorového onemocnění je prakticky nemožné identifikovat jedinečný preferovaný léčebný program. Lze stanovit pouze obecné léčebné principy.

Stále více přizpůsobujeme volbu léčebného postupu pacientovu stavu, ať už jde o výkonnostní stav, přidružené choroby či klinickou symptomatologii, a opouštíme rigidní, přesně definované postupy. Metastazující kolorektální karcinom je v tomto směru modelovou situací. U tohoto nádoru, byť ve stejném klinickém stadiu, může být strategie léčby zcela rozdílná podle toho, jaký je léčebný záměr. Ten může být paliativní u velmi pokročilého onemocnění u pacientů v celkově špatném stavu, může být radikální, kdy chceme prodloužit dobu bez progrese onemocnění, a co je asi nejpodstatnější, u resekabilních či hraničně resekabilních jaterních metastáz (případně oligometastáz v jiných orgánech) bychom měli sledovat záměr potenciálně kurabilní,“ řekl prof. Petruželka.

Jaterní metastázy se přitom vyvinou u 60 % nemocných s kolorektálním karcinomem. Přibližně 25 % tvoří synchronní metastázy, tedy ty, které jsou diagnostikovány společně s primárním kolorektálním karcinomem, dalších 30 až 35 % je detekováno v průběhu dalšího onemocnění, většinou během prvních dvou let. Bez léčby přežije pět let méně než 1 % pacientů s mediánem úmrtí 4,5 měsíce. Radikální jaterní resekce s podáním protinádorové terapie je metodou volby, která vede v současné době k pětitiletému přežití u více než 50 % pacientů.

„Co je důležité, křivka přežití se zde postupně oplošťuje do fáze plateau, čtvrtina operovaných nemocných přežívá deset a více let, někdy i za opakovaných resekcí,“ upozornil prof. Petruželka.

V souladu se světovými daty lze radikální resekci jaterních metastáz kolorektálního karcinomu provést u 20 % takto postižených nemocných. Tento podíl lze ještě zvýšit tzv. konverzní indukční terapií, kdy se pacientům, kteří se nacházejí mimo možnosti chirurgického výkonu, podává systémová léčba a sleduje se, zda dojde k ústupu metastáz a prolomení hranice resekability.

Moderní režimy se zařazením monoklonálních protilátek pro cílenou léčbu umožňují radikálně operovat až o 15 % nemocných více. Jde o pacienty, u nichž by jinak resekce metastáz nebyla možná a kteří by byli bez šance na dlouhodobý efekt. Přežití je přitom srovnatelné s tím, jehož se dosahuje u primárně resekovatelných metastáz.

Na rozdíl od neoadjuvantní terapie například u karcinomu prsu zde není cílem metastázy úplně eliminovat.

„Metastázy je nutné monitorovat v relativně krátkých intervalech, a jakmile se stanou resekabilními, hned operovat, nečekat až do kompletní regrese. V případě klinické kompletní regrese je chirurgická resekce vhodná, ale topograficky obtížná. Při volbě systémové léčby je třeba volit nejúčinnější farmakoterapii, ve smyslu co nejrychlejšího zmenšení nádoru za snesitelných nežádoucích účinků, aby byl výkon možný co nejdříve – zejména kvůli nárůstu hepatotoxicity cytostatik při prolongovaném podání,“ uvedl prof. Petruželka.

Dodal, že multidisciplinární přístup je nutností a základem současné onkologické terapie, nenahrazuje však zodpovědnost každého specialisty v jednotlivých etapách léčby. „O rozhodnutí mezioborové skupiny by měl být vyhotoven zápis, podepsaný všemi zúčastněnými. Pro takovou práci skupiny vysoce kvalifikovaných odborníků spojenou s velkou zodpovědností by měl být vytvořen kód, aby vše neprobíhalo jen na dobrovolné bázi.“

Dobrou zprávou je, že návrh příslušného kódu již existuje a je v současné době v jednání na ministerstvu zdravotnictví. Na této iniciativě se podílí pět odborností.

K resekci se nedostává ani polovina indikovaných pacientů

O chirurgických aspektech léčby jaterních metastáz mluvil prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc., předseda České chirurgické společnosti ČLS JEP. V úvodu upozornil na obrovskou rezervu, již Česká republika v této oblasti stále má.

„Jestliže se uvádí, že k resekci jaterních metastáz je u kolorektálního karcinomu indikována přibližně pětina nemocných, u nás je to méně než deset procent. Odborníci z brněnského Institutu biostatistiky a analýz se domnívají, že je to ještě méně, protože sem nejsou zahrnuti pacienti, jejichž dispenzarizace z minulých let teprve doběhne.“

I střídmý odhad počtu českých pacientů, kteří by každý rok měli podstoupit radikání resekci jaterních metastáz kolorektálního karcinomu přesahuje dva tisíce. Reálně je jich však mnohem méně – v roce 2008 bylo v Česku provedeno 500 těchto výkonů a od té doby k zásadnímu zlomu nedošlo.

Ve svém sdělení se prof. Ryska dále věnoval klíčovému významu správného načasování chirurgické léčby jaterních metastáz. Velmi zhruba lze zvolit jeden ze tří přístupů. Jen ojediněle se používá ten označovaný jako „liver first“, kdy se výkon na játrech předsunuje před operaci na střevech. Zkušenost českých pracovišť s touto strategií se zatím omezuje na jednotlivé kasuistiky.

Druhý přístup představuje výkon na střevu i játrech v jedné době. „Výhodou takového postupu je, že lze dříve zahájit adjuvantní léčbu. Dá se použít tam, kde je přístup k oběma lokalizacím blízký, tedy spíše s primárním nádorem na pravém tračníku. Připadá v úvahu také tam, kde lze provést kombinaci s laparoskopickým nebo roboticky asistovaným výkonem,“ řekl prof. Ryska.

„Stále více se pak uplatňuje sekvence, kdy nejprve resekujeme střevo s perioperační systémovou léčbou, provedeme biopsii, následuje neoadjuvantní léčba, po ní resekce jater a adjuvantní léčba. U takového postupu je doloženo výrazně prodloužené tříleté přežití.“

Prof. Ryska také zmínil určitý posun limitů jaterní chirurgie. „Podle současného pohledu by se po resekci nemělo ponechávat méně než 25 % jaterního parenchymu v případě zdravé tkáně, je nutné zachovat alespoň jednu jaterní žílu a jeden jaterní pedikl a nejsou vyloučené bilobární výkony. Změnil se i pohled na vymezení resekčních okrajů. Dříve, aby se mohlo hovořit o radikální resekci, musely být alespoň jeden cm, dnes se jde blíže k nádoru, přežití klesá teprve, když je okraj pozitivní. Pořád odstraňujeme málo uzliny v průběhu ligamenta hepatoduodenale, zde je také velká rezerva.“

Kromě úsilí o zmenšení objemu nádorové masy je další cestou k dosažení resekability pokus o zvětšení podílu zdravé jaterní tkáně etapovými výkony – objem parenchymu může zvětšit pravostranná portální embolizace (či podvaz). „Podle francouzských zkušeností lze pak přistoupit k výkonu až u 80 % nemocných, česká data jsou o něco skromnější.“

V závěru svého sdělení prof. Ryska jmenoval několik kroků, k nimž by v této oblasti mělo dojít v dohledné době: „Pracujeme na standardu resekce jaterních metastáz, který dosud chybí, usilujeme o koncentraci takové operativy na high volume centra a připravujeme audit výsledků jednotlivých pracovišť.“

Patolog nabízí stále více

Jedním z oborů, které se v posledních letech integrálně prolínají s onkologií, je patologie. Je to dáno prudkým nárůstem požadavků ze strany onkologů na straně jedné a metodických možností laboratoří na straně druhé. O této spolupráci u kolorektálního karcinomu hovořil prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., předseda Společnosti českých patologů. „Patologové se stávají rovnoprávným partnerem kliniků a my jsme tomu samozřejmě rádi, snažíme se kolegům z klinik vyjít vstříc naším stále širším armamentariem.“

Je nutné si podle něj uvědomit, že kolorektální karcinom není jeden nádor, ale skupina onemocnění s rozdílnou molekulárně‑patologickou charakteristikou. Kvalitní, erudované a rychlé morfologické vyšetření se stanovením správné diagnózy, grade, stage, šíření krevními a lymfatickými cestami a adekvátnosti chirurgického rozsahu s podrobným vyšetřením resekčních okrajů je stále základním kamenem celé histopatologicke diagnostiky. Přesto se již dnes onkolog nemůže kvalifikovaně rozhodnout o optimální terapii nádoru bez výsledků doplňkových vyšetření, jako jsou imunohistochemie, in situ hybridizace či mutační analýza.

V lečbě metastatickeho kolorektálního karcinomu se již několik let uplatňuje prediktivní diagnostika pro odpověď na léčbu monoklonálními protilátkami namířenými proti receptoru pro epidermalní růstový faktor (EGFR). Ty jsou nyní dvě – cetuximab, který je v České republice indikován už pro léčbu první linie, a panitumumab. „Efekt antiEGFR léčby se samotnou expresí EGFR prakticky nekoreluje. Důležitá je totiž nejen pouhá přítomnost tohoto receptoru, ale rovněž zachovaná funkčnost signální dráhy, již lék blokuje,“ řekl prof. Ryška.

Klíčovou roli v této dráze hraje protein K‑ras a jeho funkční stav ovlivněný případnou mutací genu K‑ras, přičemž gen K‑ras není mutován u přibližně 60 % metastatických kolorektálních karcinomů. U těchto pacientů má antiEGFR léčba smysl. V České republice se mutace K‑ras vyšetřuje v několika referenčních laboratořích, stále však jde o významně menší podíl pacientů, než je v Evropě obvyklé. Prof. Ryška zmínil recentní studii F. Ciardella, která se zabývala tím, jak je tato diagnostika využívána ve čtrnácti zemích Evropy, Asie a Latinské Ameriky.

„V zařazených evropských zemích se v roce 2010 mutace K‑ras vyšetřovala u 78 % pacientů, žádná z nich nešla pod 60 %, my zatím vyšetřujeme 25 až 30 % nemocných,“ uvedl prof. Ryška a dodal, že kritickým místem celého procesu je kromě dostupnosti nádorové tkáně v dostatečném množství a kvalitě tak, aby bylo možno všechny požadované testy provést, také kapacita laboratoří a financování testování. Je třeba mít na paměti, že s narůstajícím počtem prediktivních markerů bude tato potřeba stále narůstat.

Náklady na léky nestoupají

U některých farmakoekonomických aspektů léčby kolorektálního karcinomu se zastavil doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., z Radioterapeutického a onkologického oddělení FN Plzeň. Uvedl, že navzdory hlasům, které se ozývají z médií, nárůst nákladů na léky je minimální, a to platí i pro cílenou onkologickou léčbu v centrech.

„Největší eskalace výdajů je v úhradách za hospitalizaci a pak v ambulantní péči. Navíc to, co ovlivňuje náklady na cílenou léčbu v onkologii, není ani tak cena léku, ale přístup lékaře. Zátěž systému snižuje především jeho správné rozhodnutí založené na zkušenosti, kdy neléčí do progrese, ale do fáze plateau, když včas pozná, že extenze nákladné farmakoterapie už další benefit pacientovi nepřinese a s pomocí multidisciplinárního týmu nabídne nemocnému jinou, adekvátní léčbu.“

Co je příčinou podléčenosti?

V závěru setkání se prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., z Masarykova onkologického ústavu zamyslel nad tím, proč se k léčbě moderními biologickými léky dostává méně pacientů, než by mělo. „U kolorektálního karcinomu je podléčenost zjevná – vyplývá to z porovnání predikce počtu pacientů podle jednotlivých indikací a počtu skutečně léčených, jejž sledujeme v registrech nákladné léčby,“ řekl.

Tato situace může mít podle něj celou řadu příčin. „Někteří lékaři nemusejí být přesvědčeni o účinnosti této léčby, mohou mít pochybnosti o její bezpečnosti. Svoji roli hraje někdy nedostatečná komunikace mezi komplexními onkologickými centry a ostatními pracovišti. Jistě se však na tom podílejí restriktivní regulační mechanismy, kdy dosud nemáme podepsané úhradové dodatky na rok 2011. V každém případě bychom však neměli dopustit, abychom my jako lékaři nesli zodpovědnost za přidělování léčby na základě ekonomických, a nikoli odborných parametrů,“ shrnul prof. Vyzula.