Autorský kolektiv: Česká kooperativní skupina pro prevenci, léčbu a diagnostiku CAT*
CAT zahrnuje dvě klinické jednotky – hlubokou žilní trombózu (deep vein thrombosis, DVT), nejčastěji se vyskytující v oblasti dolních končetin, a plicní embolii (PE).
Incidence CAT u onkologických pacientů stoupá vzhledem ke zlepšení možností protinádorové léčby a prodloužení života pacientů. Zhoubný nádor je spojen s hyperkoagulačním stavem. U všech zhoubných nádorů je incidence CAT 3%, u léčených systémovou terapií přes 5 %.
CAT u pacientů s malignitou způsobuje vyšší morbiditu, (3× zvyšuje nutnost hospitalizace, 3× ji prodlužuje), mortalitu (9,2 % úmrtí z důvodu CAT) a zhoršení kvality života. CAT vyžaduje léčbu antikoagulancii, oddaluje protinádorovou léčbu, zvyšuje náklady, ohrožuje nemocného recidivou, rizikem krvácení, návratem zhoubného nádoru.
Rizikovými pacienty jsou lidé vyššího věku, s interními komorbiditami, trombofilií nebo DVT a PE v anamnéze. S vyšším rizikem CAT jsou spojeny některé typy nádorů (mozkové nádory, karcinom žaludku, pankreatu, plic s translokacemi ALK/ ROS1, hematologické malignity aj.), pokročilé nádory s vyšším grade, nejčastěji krátce po diagnóze. Další významné riziko CAT souvisí s onkologickou léčbou (chemoterapie, hormonoterapie, anti-VEGF léčba, erytropoézu stimulující proteiny, imidy, centrální žilní katetr, krevní převody atd).
U každého individuálního nemocného je třeba odhadnout jeho riziko, uvážit vhodnou prevenci, v případě diagnózy zvolit správnou léčbu (typ přípravku a délku podávání). Vzhledem k přetrvávajícím rizikům u nemocných s aktivní onkologickou terapií je nutné uvážit i tzv. sekundární prevenci CAT pomocí udržovací antikoagulační terapie.
Prevence CAT
Hospitalizovaní pacienti
U hospitalizovaných pacientů s aktivní malignitou a akutním interním onemocněním nebo omezenou hybností je doporučena farmakologická tromboprofylaxe, pokud nekrvácí nebo nemají jiné kontraindikace. Dávkování viz tab. č. 3.
Ambulantní pacienti podstupující protinádorovou léčbu.
Rutinní farmakologická profylaxe by neměla být podávána všem ambulantním nemocným s malignitou. Ambulantní
pacienti s malignitou ve vysokém riziku (již při Khorana skóre ≥ 2) před zahájením nové systémové onkologické léčby
by měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi s použitím nízkomolekulárního heparinu – LMWH nebo přímá (nová)
orální antikoagulancia – DOAC (apixaban nebo rivaroxaban), pokud nejsou signifikantní rizika krvácení a významné lékové
interakce. Úvaha o konkrétním způsobu léčby by měla být doprovázena diskuzí s pacientem o relativních výhodách
a rizicích, ceně léku a délce profylaxe. Dávkování viz tab. č. 4.
Pacienti s malignitou podstupující chirurgický výkon
Všichni nemocní s maligním onemocněním podstupující chirurgickou intervenci by měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi s použitím LMWH (nebo UFH – nefrakciovaný heparin), pokud není aktivní krvácení, vysoké riziko krvácení nebo další kontraindikace. Profylaxe by se měla zahájit před operací. Mechanické metody mohou být kombinovány s farmakolologickou
tromboprofylaxí, ale neměly by být použity jako monoterapie v prevenci CAT pokud není kontraindikace jejich podání pro aktivní krvácení nebo vysoké riziko krvácení. Kombinace farmakologické a mechanické profylaxe může zvýšit její účinnost zejména u vysoce rizikových nemocných. Farmakologická tromboprofylaxe u pacientů podstupující vážnou operaci pro malignitu by měla být podávána nejméně 7–10 dní, po rozsáhlé operaci pro zhoubný nádor je indikována prodloužená profylaxe po dobu 4 týdnů. Prolongovaná prevence (4 týdny) s využitím LMWH je indikována u pacientů s malignitou k prevenci CAT po laparoskopické chirurgii stejným způsobem, jako po laparotomii.
Podání LMWH jednou denně (pokud je clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) nebo nízké dávky UFH 3x denně se doporučuje pacientům s malignitou po operaci. Farmakologická profylaxe by měla být zahájena 2–12 h před operací. LMWH 1× denně je pohodlnější volbou oproti UFH (LMWH snižuje riziko hematomu v operační ráně oproti UFH) Nejsou žádná o data o superioritě jednoho typu LMWH oproti druhému.
Je doporučeno užití vyšších profylaktických dávek LMWH v prevenci CATpo operaci u pacientů s malignitou, kteří mají BMI ≥ 40. Dávkování viz tab. č. 5.
Další doporučení pro profylaxi CAT
Zavedení filtru do dolní duté žíly není doporučováno v rámci rutinní profylaxe.
Není doporučena rutinní antikoagulační profylaxe katétrem asociované trombózy.
Profylaxe je pro vysoce rizikové nemocné s maligním onemocněním, kteří podstupují ambulantní chemoterapii (> 18 let, Khorane skóre ≥ 2, zahájení nové chemoterapie).
Délka trvání profylaxe je 1/2 roku nebo déle, pokud nadále rizika VTE trvají.
* Platí pro nemocné s pokročilým neoperabilním a metastazujícím karcinomem pankreatu.
U – jednotka, SC – podkožně, C krea – clearance kreatinu, kg – kilogram, PO – orálně, VTE – venózní tromboembolizmus
* aplikováno pouze v gynekologii u nemocných s malignitou.
# pro nemocné s cysokým rizikem VTE v břišní a pánevní chirurgii (anamnéza VTE, imobilizace ≥ 4 dny, operační čas > 2 h, pokročilé stádium onemocnění, věk > 60 let)
U – jednotka, SC – podkožně, C krea – clearance kreatinu, SC – podkožně, PO – orálně, VTE – venózní tromboembolizmus V České republice není schváleno použití DOAC (apixaban a rivaroxaban) v prevenci VTE asociované s malignitou dle SPC.
Diagnostika CAT
Symptomy DVT jsou nespecifické (otok, bolestivost, barevné změny, zvýšená teplota kůže). Symptomy PE (dušnost, bolest na hrudi, hypotenze, tachykardie, synkopa, méně často kašel a hemoptýza) mohou být mylně považovány za příznaky nádorového onemocnění.
U onkologických pacientů (na rozdíl od neonkologických) nezahajujeme diagnostický algoritmus stanovením klinické pravděpodobnosti diagnózy (např. pomocí Wellsova skóre), neboť sama přítomnost nádoru znamená střední či vysokou pravděpodobnost. Rovněž není přínosné stanovení D-dimerů (negativní prediktivní hodnota se uplatní v diagnostice především u neonkologických pacientů).
U onkologických pacientů tedy provedeme rovnou příslušné zobrazovací vyšetření:
Při podezření na DVT žil dolních (event horních) končetin – duplexní sonografii (DUSG) žil (indikuje praktický lékař, onkolog, internista či jiný ošetřující lékař; provádí angiolog či specialista oboru zobrazovacích metod).
Při podezření na PE spirální plicní CT angiografii – CTAG ( indikuje internista, kardiolog, onkolog či jiný ošetřující lékař; provádí specialista oboru zobrazovacích metod). U hemodynamicky nestabilních pacientů, pokud není CT dostupné nebo pacient nemůže být transportován, je metodou volby echokardiografické vyšetření u lůžka (provádí kardiolog) Ventilačně- perfúzní (V/Q) plicní scintigrafie je metodou volby u pacientů s kontraindikací spirální plicní CTAG (provádí specialista oboru zobrazovacích metod).
Vzácněji, při nediagnostickém výsledku DUSG žil horních či dolních končetin či při podezření na trombózu splanchnických žil (nebo jiných žil trupu) použijeme CT venografii, případně MR venografii, eventuálně kontrastní venografii (indikuje internista, angiolog onkolog či jiný ošetřující lékař; provádí specialista oboru zobrazovacích metod)
Léčba CAT
Základem terapie je antikoagulační léčba:
1) Iniciální léčba („akutní“)
• zahájena bezprostředně po stanovení diagnózy CAT (případně již při vzniku silného podezření na akutní CAT – do provedení příslušného zobrazovacího vyšetření, které podezření potvrdí či vyvrátí), obvykle tento pojem zahrnuje prvních 1–7 dní (případně 1–21 dní).
• pro iniciální léčbu akutní CAT (u nemocných bez renální insuficience, tj. clearance kreatininu > 30 ml/minutu) je vhodný nízkomolekulární heparin (LMWH) či přímá (nová) orální antikoagulancia (DOAC), ale pro iniciační léčbu lze užít pouze apixaban či rivaroxaban. Při těžké renální insuficienci je možné volit nefrakcionovaný heparin, event. LMWH v redukované
dávce s kontrolou hladiny antiXa a případnou adjustací dávky.
• i u onkologických pacientů přichází v úvahu ambulantní léčba, a to zejména v případě nekomplikované DVT, za podmínky dobré spolupráce a absence zřejmého krvácivého rizika. Nemocní se symptomatickou PE bývají obvykle v iniciální fázi hospitalizováni.
• léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog. Žádoucí je spolupráce mezi těmito obory k posouzení rozsahu a závažnosti CAT ze strany internisty, angiologa (či kardiologa) a také k odhadu rizika krvácení či rizika interakcí s protinádorovou léčbou ze strany onkologa.
• v případě DVT by měla být doporučena též kompresní punčocha či bandáž končetiny.
• v nejzávažnějších případech CAT přichází iniciálně v úvahu léčba trombolytická (systémová trombolýza u vysoce rizikové PE či katetrem řízená trombolýza u rozsáhlé ileofemorální DVT), případně endovaskulární trombektomie. Měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/benefit, zejména s přihlédnutím k celkovému stavu a prognóze pacienta. Trombolytická léčba je kontraindikována při postižení centrálního nervového systému a při významných rizikových faktorech krvácení.
• incidentální CAT, tj. PE či DVT oligosymptomatické či asymptomatické, náhodně diagnostikované (obvykle pomocí CT v rámci stagingu onkologického onem.) mají být rovněž léčeny antikoagulačně; u dobře spolupracujícího pacienta s nízkým rizikem komplikací lze zvolit ambulantní léčbu.
2) Následná antikoagulační terapie („základní“)
• lze podávat LMWH, apixaban, rivaroxaban či edoxaban (edoxaban je možné podávat až po úvodní minimálně pětidenní léčbě LMWH). Léčba by měla trvat minimálně 3, spíše však alespoň 6 měsíců.
• léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog – optimálně za vzájemné spolupráce, s posouzením účinnosti a tolerance léčby a s případným provedením kontrolních zobrazovacích vyšetření (např. kontrolní duplexní žilní sonografie u DVT či kontrolní echokardiografie po rozsáhlé PE).
3) Léčba extendovaná (po dobu časově neohraničenou)
• extenze antikoagulační terapie nad 6 měsíců je vhodná, trvá-li aktivita maligního onemocnění, či pokračuje-li protinádorová léčba (pokud nejsou kontraindikace antikoagulační léčby).
• lze zvolit LMWH (enoxaparin, nadroparin, bemiparin) či DOAC (apixaban, rivaroxaban či edoxaban), některá doporučení připouštějí i warfarin za předpokladu dobré spolupráce nemocného, častých kontrol a pečlivé časté monitorace INR. (Dabigatran v současnosti nemá studii průkazu účinku a bezpečnosti u onkologických nemocných.)
• léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog (případně praktický lékař).
• zvolíme-li extendovanou terapii, je nutno v pravidelných intervalech přehodnocovat poměr riziko/benefit, nejlépe opět konzultací mezi výše uvedenými odborníky.
Volba typu antikoagulační léčby
Pro užití LMWH platí zásady:
• Preference u luminálních nádorů (či lézí) GIT, případně u nádorů (či lézí) urogenitálního traktu a při vysokém riziku krvácení.
• Preference při progresi malignity.
• Preference při závažnější trombocytopenii (< 50×109/l).
• Vhodný při emetogenní terapii, nausee, zvracení, poruchách absorpce z GIT.
• Vhodný při riziku lékových interakcí protinádorové léčby s DOAC či warfarinem.
• Není vhodný při pokročilé renální insuficienci či kolísavé funkci ledvin. U renálního selhávání se upravují dávky LMWH podle hladiny anti-Xa. V případě renální insuficience spojené s trombózou dávku LMWH u pacientů s CrCl > 30 není třeba upravovat ; s CrCl = 15–30 se doporučuje upravit dávku a pozastavit léčbu, pokud je CrCl < 15.
Pro DOAC platí:
• Preference u malignit mimo GIT a urogenitální trakt, pro ambulantní léčbu je vhodný apixaban či rivaroxaban (lze je užít již při zahájení léčby – nevyžadují „předléčení“ LMWH)
• Nevhodná v případě anamnézy krvácení z GIT, nepoužívat v případě vysokého rizika krvácení či závažné trombocytopenie.
• Nepoužívat při riziku lékových interakcí (na úrovni P-gp a CYP3A4).
• Nepoužívat při pokročilé renální insuficienci či při kolísavé funkci ledvin. (CrCl < 15 ml/min)
• Nepoužívat u závažnější hepatopatie s koagulopatií.
• Důležitá je compliance k pravidelnému užívání, zejména při dávkování 2× denně (večerní dávka častěji zapomínána – apixaban), nicméně apixaban má současně data o nejvyšší bezpečnosti.
Pro případné užití warfarinu platí:
• Lze zvážit, je-li onkologické onemocnění stabilní či v remisi.
• Volba v případě pokročilé renální insuficience a při extrémních odchylkách hmotnosti.
• Nepoužívat v případě projevů gastrointestinální toxicity protinádorové léčby, kachexie, jaterního selhávání.
• Zásadní význam má compliance pacienta a pravidelná monitorace účinnosti léčby.
Indikace filtru dolní duté žíly:
• Účelem zavedení kaválního filtru je zachytit uvolněné emboly, a chránit tak pacienta před život ohrožující PE.
• Absolutní indikací kaválního filtru je vysoké krvácivé riziko znemožňující podání antikoagulační léčby při akutní PE a/nebo akutní proximální DVT (tj. postihující popliteální, femorální či zejména pánevní žíly) nebo selhání antikoagulační léčby (tj. recidivující PE i přes adekvátní antikoagulační léčbu).
• Preferovány jsou filtry „dočasné“/odstranitelné (tj. s možností následné volby odstranění filtru do určitého časového limitu, eventuelně jej lze i ponechat).
Indikace filtru dolní duté žíly:
• Účelem zavedení kaválního filtru je zachytit uvolněné emboly, a chránit tak pacienta před život ohrožující PE.
• Absolutní indikací kaválního filtru je vysoké krvácivé riziko znemožňující podání antikoagulační léčby při akutní PE a/ nebo akutní proximální DVT (tj. postihující popliteální, femorální či zejména pánevní žíly) nebo selhání antikoagulační léčby (tj. recidivující PE i přes adekvátní antikoagulační léčbu).
• Preferovány jsou filtry „dočasné“/odstranitelné (tj. s možností následné volby odstranění filtru do určitého časového limitu, eventuelně jej lze i ponechat).
Selhání antikoagulační léčby – recidiva CAT
• V situaci léčby LMWH intermediální dávkou zvyšujeme na terapeutickou.
• Při léčbě terapeutickou dávkou LMWH kontrolujeme intenzitu další léčby pomocí vyšetření hodnoty antiXa, ev. lze dávku LMWH zvýšit na 120–130 % terapeutické dávky (případně zkusit převod na DOAC).
• Při léčbě DOAC (ev. warfarinem) převádíme na LMWH.
• Inzerce kaválního filtru při život ohrožující „high risk“ PE a trombóze ileofemorální nebo dokonce v přítomnosti trombu v dolní duté žíle.
• Složité situace recidivy CAT při antikoagulační léčbě je vhodné řešit v rámci multidisciplinárního týmu.
Speciální situace
• Větší pozornost by měla být věnována vybraným populacím, z nichž některé jsou ohroženy nedostatečnou bezpečností nebo účinností antikoagulace.
• U pacientů se zhoubným nádorem a trombózou viscerální/splanchnické žíly je doporučena léčba krátkodobou antikoagulací nebo sledování.
• U pacientů s CAT související s centrálním venózním katetrem (CVC), kteří dostávají antikoagulační léčbu, se upřednostňuje ponechat CVC před jeho odstraněním.
• U pacientů s CAT a trombocytopenií je doporučena plná antikoagulační léčba nad 50×109/l, pod 50×109/l je nutná redukce dávky.
• U renálního selhávání se upravují dávky LMWH podle hladiny anti-Xa. V případě renální insuficience spojené s trombózou dávku LMWH u pacientů s C krea > 30 není třeba upravovat ; s CrCl = 15–30 se doporučuje upravit dávku a pozastavit léčbu, pokud je CrCl < 15.
• U obezity se preferuje LMWH před DOACs, a to i ve vyšších dávkách.
• V těhotenství se doporučuje terapie LMWH.
Farmakologické vlastnosti a dávkování nízkomolekulárních heparinů, fondaparinuxu a přímých orálních antikoagulancií v tabulkách 6, 7 a 8.
Farmakologické interakce mezi antikoagulační a onkologickou terapií a rozhodovací schéma léčby CAT viz:
• Musgrave KM, Power K, Laffan M, O‘Donnell JS, Thachil J, Maraveyas A. Practical treatment guidance for cancer- associated thrombosis - Managing the challenging patient: A consensus statement. Crit Rev Oncol Hematol. 2022 Mar;171:103599
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35065219/
*Autorský kolektiv: Česká kooperativní skupina pro prevenci, léčbu a diagnostiku CAT
P. Tesařová, D. Karetová, J. Hirmerová, R. Malý, S. Vokurka, T. Kvasnička, P. Kessler, P. Dulíček, J. Gumulec, V. Maňásek, J. Cvek,
J. Prausová, B. Melichar, J. Kopecký, J. Kleinová, P. Aulický, P. Aujezdský, J. Blatný, M. Penka
Literatura:
- Xu, X., Chlebowski, R. T., Shi, J., Barac, A., & Haque, R. (2019). Aromatase inhibitor and tamoxifen use and the risk of venous thromboembolism in breast
cancer survivors. Breast Cancer Research and Treatment, 174(3), 785-794. - Guo, Z., Huang, Y., Gong, L., Gan, S., Chan, F. L., Gu, C., ... & Wang, S. (2018). Association of androgen deprivation therapy with thromboembolic events in
patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 21(4), 451-460. - Li, L. J., Chen, D. F., Wu, G. F., Guan, W. J., Zhu, Z., Liu, Y. Q., ... & Zhong, N. S. (2018). Incidence and risk of thromboembolism associated with bevacizumab in
patients with non-small cell lung carcinoma. Journal of Thoracic Disease, 10(8), 5010. - Khorana, A. A., Dalal, M., Lin, J., & Connolly, G. C. (2013). Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high‐risk cancer
patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer, 119(3), 648-655.) - Zhu, V. W., Zhao, J. J., Gao, Y., Syn, N. L., Zhang, S. S., Ou, S. H. I., ... & Nagasaka, M. (2021). Thromboembolism in ALK+ and ROS1+ NSCLC patients: A systematic
review and meta-analysis. Lung Cancer, 157, 147-155. - Ratib, S., Walker, A. J., Card, T. R., & Grainge, M. J. (2016). Risk of venous thromboembolism in hospitalised cancer patients in England—a cohort study. Journal
of hematology & oncology, 9(1), 1-9. - Masoud, V., & Pagès, G. (2017). Targeted therapies in breast cancer: New challenges to fight against resistance. World journal of clinical oncology, 8(2), 120.)
- Guo, Z., Huang, Y., Gong, L., Gan, S., Chan, F. L., Gu, C., ... & Wang, S. (2018). Association of androgen deprivation therapy with thromboembolic events in
patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 21(4), 451-460. - Semrad, T. J., O‘Donnell, R., Wun, T., Chew, H., Harvey, D., Zhou, H., & White, R. H. (2007). Epidemiology of venous thromboembolism in 9489 patients with
malignant glioma. Journal of neurosurgery, 106(4), 601-608. - Porfidia, A., Giordano, M., Sturiale, C. L., D’Arrigo, S., Donadini, M. P., Olivi, A., ... & Pola, R. (2020). Risk of intracranial bleeding in patients with primary brain
cancer receiving therapeutic anticoagulation for venous thromboembolism: A meta‐analysis. Brain and Behavior, 10(6), e01638. - Peterson EA, Lee AYY. Update from the clinic: what‘s new in the diagnosis of cancer-associated thrombosis? Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2019 Dec 6;2019(1):167-174. - Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline
Update. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):496-520. - Lyman GH, Carrier M, Ay C, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment
in patients with cancer. Blood Adv. 2021;5(4):927-974. (2021). - Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest.
2021;160(6):e545-e608. - Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients
with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol. 2022;23(7):e334-e347.
