Neuroendokrinní nádory (NET) mohou vznikat z neuroendokrinních tkání, jako je epifýza, příštitná tělíska, paraganglia a dřeň nadledvin. Častěji se vyskytují neuroendokrinní nádory vycházející z difúzních neuroendokrinních buněk diseminovaných v různých orgánech a systémech, jako je respirační, gastrointestinální, biliární, urogenitální trakt, pankreas, štítná žláza, kůže aj.
27.1 Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory
Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multioborovém týmu (MDT).
Všichni pacienti s nově diagnostikovaným neuroendokrinním nádorem by měli být posouzení multidisciplinárním týmem s odbornými znalostmi a zkušenostmi v oblasti léčby NET. Jedná se o heterogenní skupinu vzácných nádorů s nutností individuálního posouzení pacienta.
Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory by měly být patologem zařazeny podle WHO klasifikace 2019 (Tab1.).
Kromě jiných změn byla posunuta arbitrární hranice mezi NET G1 a G2. NET G1 je nádor s Ki67 <3 %.
27.1.1 Neuroendokrinní nádor appendixu
Apendektomie je dostačující u: NET menší než 2 cm, G1, G2, v distální části appendixu, s R0 resekcí, infiltrace mesoappendixu pod 3 mm.
Hemikolektomie včetně uzlin je nutná u: NET větší než 2 cm, G1, G2, G3, infiltrace mesoappendixu nad 3 mm.
Hemikolektomie včetně uzlin je vhodná u: NET 1–2 cm s R1 resekcí, v basi appendixu, s angio- či lymfangioinvazí, infiltrací mesoappendixu nad 3 mm.
Po radikální resekci náhodně zjištěných dobře diferencovaných NET appendixu velikosti < 1cm (apendektomie), po R0 resekci není nutné další pravidelné sledování. U diferencovaných NET appendixu velikosti 1–2cm po R0 resekci je vhodné zvážit další sledování. Pacienti s NET appendixu velikosti > 2 cm by měli být sledováni (2× v 1. roce po resekci, pak ročně).
27.1.2 Neuroendokrinní neoplázie žaludku
Při určování léčebného postupu u NET žaludku má zásadní význam správná klasifikace onemocnění, proto je uvedena podrobněji (Tab. 2). V terapii se uplatňuje převážně léčba endoskopická a chirurgická. Až u pokročilých onemocnění je indikace k protinádorové farmakoterapii.
27.1.2.1 Klasifikace, charakteristiky
U NEN žaludku má prognostický význam dělení na 3 typy podle geneze:
Typ 1 – vznikající v terénu achlorhydrie a chronické atrofické gastritidy (CAG) a hypergastrinémie.
Typ 2 – vznikající v souvislosti s odpovědí na hypergastrinémii a spojené se Zollinger-Ellisonovým syndromem (ZES)
Typ 3 – sporadické, bez jasných souvislostí.
28.1.2.2 Zásady terapie NEN žaludku (Tab.3)
U G-NET typu 2 v rámci MEN-1 a vícečetných nádorových lézích v oblasti žaludku, event. duodena zvažovat chirurgickou léčbu. Pro radikální resekční výkon není dostatek podporujících dat. Jasná indikace je pouze k EMR, kromě výjimečných případů lézí gradingu 3.
d) Léčba pokročilých stádií G-NET typu 1 a 2 podléhá standardům terapie NET ostatních lokalizací – tenkého a tlustého střeva, event. pankreatu. V léčbě metastazujících onemocnění se uplatňují somatostatinová analoga s předpokladem antiproliferativního efektu*. V dalších řadách terapie má efekt radioizotopová cílená terapie – PRRT (Peptide Receptor Radiation Therapy) a cílena biologická terapie (everolimus).
27.1.2.3 Zásady sledování NEN žaludku
NET typu 1:
• Opakovaná endoskopie. U nemocných s rekurencí je interval 12 měsíců, bez rekurence 24 měsíců.
• Endoskopie musí konsistentně revidovat žaludeční sliznici v celém rozsahu. Riziko makroskopicky neviditelného NET (mikrokarcinoid) vyžaduje i systematické biopsie z celého povrchu.
• Sledování CgA, hladin železa a vitaminu B12 k prevenci důsledků malabsorbce.
• Zobrazovací vyšetření nejsou indikována, riziko vzdálených metastáz je nízké.
NET typu 2:
• Interval endoskopie 1 rok.
• Sledování CgA.
• Zobrazovací vyšetření v intervalu 1 rok (riziko metastáz 10 %–30 %).
NEN typu 3:
• Vycházet ze zásad pro sledování po resekci adenokarcinomu.
27.1.3 Neuroendokrinní nádory tenkého, tlustého střeva, rekta a pankreatu
27.1.3.1 Neuroendokrinní tumory grade 1 a grade 2:
Radikální chirurgický výkon je metodou volby, adjuvantní léčba se nepodává. U generalizovaných metastazujících nádorů je snaha o maximální chirurgickou cytoredukci, RFA, embolizaci nebo chemoembolizaci jaterních metastáz. V přísně selektovaných případech (Ki 67 < 5 %) může být zvažována transplantace jater při vyloučení extrahepatálních metastáz a resekovaném primárním nádoru.
K léčbě hormonálně podmíněných symptomů u funkčních nádorů (karcinoidový syndrom, glukagonomový syndrom, pankreatická cholera, Zollinger-Ellisonův sy, méně u insulinomu) mohou být indikována analoga somatostatinu: oktreotid (Sandostatin LAR) nebo lanreotid (Somatuline Autogel) v intervalu obvykle 4 týdny (interval u Somatuline Autogel 120 mg může být 4–8 týdnů). Terapii oktreotidem je vhodné zahájit nedepotním octreotidem s.c., který je vhodný i při karcinoidové krizi v kontinuální infúzi. Při terapii lanreotidem lze léčbu zahájit přímo depotní formou lanreotidu. Dávky analog upravovat podle efektu léčby. Při nedostatečném tlumení symptomů je třeba zvýšit dávky (Sandostatin LAR z 20 na 30 mg, Somatuline Autogel z 60 na 120 mg). Po dosažení maximálních dávek, při nedostatečnosti léčby, je nutné zkrátit aplikační intervaly (ze 4 na 3 event. 2 týdny), event. přidat nedepotní oktreotid.
Telotristat (Xermelo) je indikován k léčbě průjmu při karcinoidovém syndromu, a to v kombinaci s léčbou analogem somatostatinu u pacientů, u kterých není léčba analogem somatostatinu dostatečná. Doporučená dávka je 250 mg třikrát denně. Pokud nedojde ke zlepšení během 12 týdnů léčby, tak zvažovat ukončení této léčby.
Protinádorová léčba analogy somatostatinu
Analoga somatostatinu lanreotid a oktreotid LAR mají vlastní protinádorovou účinnost (antiproliferativní efekt), která byla dokumentována jak u hormonálně funkčních, tak nefunkčních neuroendokrinních nádorů. Jde o class efekt této skupiny léků. Vstupní kriteria do registračních studií u obou léků byla rozdílná a terapeutické indikace uvedené v SPC Somatuline Autogel a Sandostatin LAR z těchto studií vycházejí.
Indikace analog somatostatinu jako protinádorových léků, adaptováno podle SPC:
Podle nových doporučení ENETS a SÚKLU jsou oba preparáty vzhledem ke class efektu v indikacích zaměnitelné, KSPNN doporučuje respektovat jejich odlišnou farmakokinetiku.
Sandostatin LAR 30 mg: Léčba pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva nebo neznámou lokalizací primárního nádoru, u kterých byl vyloučen jiný původ než ve středním střevu. (Nepatří sem NET pankreatu.)
Somatuline Autogel 120 mg: Léčba GEP-NET stupně 1 a podskupiny stupně 2 (index Ki67 až do 10 %) středního střeva, pankreatu nebo s neznámou lokalizací, u kterých byl vyloučen původ v zadním střevě, u dospělých pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním.
Pozor, úhradová pravidla se s těmito indikacemi zcela nekryjí. Zohledňují mimo jiné dělení NET podle diferenciace na G1 a G2 a také objem tumorosní nálože v játrech, což je parametr, který se v běžné praxi nepoužívá.
Systémová chemoterapie NET G1,G2
Streptozotocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, kapecitabin, temozolomid a jejich kombinace. Streptozotocin je v ČR bez registrace, kapecitabin a temozolomid nemají registraci pro tuto indikaci. U nádorů pankreatu NET G1, G2 dobrá odpověď, RR 20–30 % (v některých souborech i více), medián OS 2 roky. U nádorů tenkého střeva horší výsledky, medián OS 11 měsíců. Chemoterapii rezervovat pouze pro rychle progredující nádory. Asymptomatické nádory často dlouhodobě stabilní i bez terapie.
Cílená (biologická) léčba
Everolimus je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, pankreatických NET G1, G2 u dospělých pacientů s progresí onemocnění.(Progresí se rozumí radiologicky dokumentovaná dynamika růstu nádoru nezávisle na předchozí léčbě, tedy i u dosud neléčených pacientů).
Dávkování everolimu je 10 mg/den p.o. kontinuálně do progrese.
Ve studii fáze III Radiant- 3 (Yao et al.) byla prokázána účinnost everolimu v dávce 10 mg oproti placebu v prodloužení času do progrese onemocnění 11 versus 4,6 měsíce [ HR = 0,35 (95% CI 0,27;0,45), p < 0,0001] u dobře nebo středně diferencovaných pankreatických NET.
Účinnost everolimu byla prokázána jak u hormonálně funkčních, tak u hormonálně nefunkčních nádorů. Podle analýzy předem definovaných podskupin nebyla účinnost everolimu vázána na předléčenost chemoterapií, imunoterapií nebo analogy somatostatinu, nebyla ani vazba na grade nádoru. Optimální sekvence léčebných modalit u pokročilého a metastazujícího G1a G2 neuroendokrinního nádoru pankreatu dosud nebyla stanovena na podkladě dat z klinických studií fáze III.
Ve studii Radiant -4 ( Yao et al) bylo prokázáno staticky signifikantní a klinicky významné prodloužení mediánu PFS u nemocných s progredujícími, pokročilými, dobře diferencovanými, nefunkčními NET plicního a gastrointestinálního původu při podávání everolimu oproti placebu. Došlo k 52% snížení rizika progrese nebo úmrtí, rozdíl v mediánu PFS při centrálním hodnocení byl 7,1 měsíců ve prospěch everolimu, při lokálním hodnocení byl tento rozdíl 8,5 měsíce. Prodloužení PFS bylo zaznamenáno konzistentně u všech předem definovaných podskupin. Celkové přežití v obou interim analýzách vykazovalo lepší trend pro everolimus, avšak bylo statisticky nesignifikantní. Bezpečnost podávání everolimu byla v souladu s jeho známým bezpečnostním profilem.*
Sunitinib* může být indikován k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním NET pankreatu G1, G2 lokálně pokročilým nebo metastatickým, musí být dokumentována progrese nemoci (dynamika růstu).
Dávkování sunitinibu je 37,5 mg/den p.o. kontinuálně do progrese.
Raymondova studie fáze III prokázala efekt sunitinibu v dávce 37,5 mg kontinuálně versus placebo v prodloužení času do progrese 11,4 versus 5,5 měsíce [HR = 0,418 (95% CI 0,263, 0,662) p = 0,0001] u dobře diferencovaných progredujících pankreatických NET.
Belzutifan je indikován v případě pankreatického NET s germinální mutací VHL.
27.1.3.2 Neuroendokrinní tumor G3
Pro méně agresivní NET G3 (Ki-67 20–55 %), s pomalým růstem jsou vhodnější režimy FOLFOX, FOLFIRI nebo CAPTEM.
Režimy FOLFOX a FOLFIRI jsou uvedeny v kapitole 4. Vyšetření NGS z nádoru je důležité pro stanovení léčby po progresi
27.1.3.3 Neuroendokrinní karcinom (velkobuněčný a malobuněčný)
Vysoce maligní, chemoterapie je léčbou volby, kombinace cisplatina/karboplatina + etoposid, RR 67 %. Pro extrapulmonální špatně diferencované NEC a MiNEN je v případě progrese metastatického onemocnění vhodné stanovení NGS a posouzení možnosti cílené léčby (BRAF infibitory při mutaci BRAF V600E, NTRK inhibitory při pozitivitě NTRK fúzního genu, Selpercatinib při pozitivitě RET fúzního genu). Pembrolizumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem je indikován u pacientů s nádory MSI-H, dMMR, TMB-H (≥ 10mut/ Mb).
27.2 Plicní neuroendokrinní nádory
27.2.1 Typický karcinoid a atypický karcinoid
Terapie je obdobná jako u dobře diferencovaných NET zažívacího traktu. Radikální chirurgický výkon bez adjuvance u resekabilního nádoru. U karcinoidového syndromu je indikována terapie analogy somatostatinu. U rychle progredujících nádorů (více u atypického karcinoidu) chemoterapie streptozotocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, kapecitabin, temozolomid a jejich kombinace.
Na základě klinické studie RADIANT-4 je indikován everolimus v léčbě hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných (grade 1,2) neresekovatelných nebo metastazujících plicních neuroendokrinní tumorů s progresí onemocnění*. Everolimus je jediný protinádorový lék, u kterého byla v této indikaci prokázána účinnost studií III. fáze.
27.3 Peptid-receptor radionuklidová terapie (PRRT)
Indikace pacientů pro tuto léčbu schvaluje multidisciplinární tým (MDT) onkologů a lékařů nukleární medicíny.
Lutathera se indikuje k léčbě neresekovatelných nebo metastázujících, progredujících a dobře diferencovaných (G1 a G2) gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NET), s prokázanou zvýšenou expresí somatostatinových receptorů, u dospělých.
Finální výsledky studie fáze III NETTER-1 prokázaly, že léčba 177Lu-DOTATE vede ke statisticky signifikantnímu a klinicky relevantnímu zlepšení PFS (HR=0,18). Klinicky relevantní je také prodloužení OS zhruba o 1 rok. Navíc významná regrese u 18 % nemocných u ostatních způsobů systémové léčby NET G1 a G2 není obvyklá.
Pracoviště, která aktuálně mají smlouvu a vyhovující podmínky pro podávání radiofarmaka Lutathera, jsou Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF a FN Motol, Klinika nukleární medicíny FN Olomouc, Oddělení nukleární medicíny Nemocnice České Budějovice, Masarykův onkologický ústav Oddělení nukleární medicíny. Podávání této léčby probíhá v těsné spolupráci s klinickými partnery.
U midgut nádorů by do léčebného algoritmu PRRT mělo být zařazeno již od 2. linie po progresi na terapii SSA, u pankreatických G2 NET s vyšším Ki- 67 ev. od 3.-4. linie po everolimu nebo chemoterapii. Nemocný by měl mít PS 0-2 (Karnofského index nad 60 %) a dostatečně dlouhou life expectancy k absolvování 4–6 cyklů terapie v intervalu 8 týdnů.
Plicní karcinoid typický a atypický, popř. NET jiné než gastroenteropankreatické lokalizace jsou mimo indikační omezení PRRT v SPC a úhrady přípravku. Aplikující pracoviště v tom případě může zkusit požádat příslušnou pojišťovnu o úhradu off-label užití podle § 16 Zák. o veřejném zdravotním pojištění. Nutná je pak individuální domluva.
Před léčbou
• poslední aplikace depotních analog somatostatinu by měla být nejméně 30 dní před nástupem, krátkodobý Sandostatin stačí vysadit 24 h před aplikací
Kontraindikace PRRT
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• zjištěné nebo předpokládané těhotenství nebo případy, kdy těhotenství nebylo vyloučeno.
• selhání ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min.
Léčba se nedoporučuje
• předchozí radioterapie s ozařováním z externího zdroje na více než 25 % kostní dřeně
• závažné srdeční selhání (třída III nebo IV dle klasifikace NYHA)
• selhání ledvin s clearance kreatininu < 50 ml/min
• narušená hematologická funkce: Hb < 80 g/l), trombocyty < 75×103/mm3 nebo leukocyty < 2000/mm3 (s výjimkou lymfopenie)
• porucha funkce jater: buď celková bilirubinémie > trojnásobek horní hranice normálu nebo
• albuminémie < 30 g/l a poměr protrombinového času snížený pod 70 %
• pacienti s negativním průkazem dostatečné přítomnosti somatostatinových receptorů nebo se smíšenými viscerálními
lézemi (skóre záchytu tumorem < 2 dle vizuální škály) dle zobrazovacího vyšetření somatostatinových receptorů
Pacienti s rizikovými faktory
U pacientů s dále uvedenými komplikacemi je větší riziko rozvoje nežádoucích účinků. Doporučuje se častěji sledovat během léčby. Pokud dojde k toxicitě vyžadující úpravu dávky, řídíme se SPC.
• morfologické abnormality močových cest nebo ledvin
• močová inkontinence
• mírné až středně závažné chronické onemocnění ledvin s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
• předchozí chemoterapie
• hematologická toxicita 2. a vyššího stupně (CTCAE) před léčbou (s výjimkou lymfopenie)
• metastázy v kostech
• předchozí onkologická radioterapie látkami na bázi 131I nebo jiné terapie využívající otevřených zdrojů radioaktivního záření
• jiné maligní nádory v anamnéze (pokud pacient není v remisi alespoň pět let)
27.4 Karcinom kůry nadledvin
Základem léčby je chirurgická resekce. Metastázy do spádových lymfatických uzlin se vyskytují v 10–15 % případů. Vzhledem k omezeným možnostem systémové léčby je třeba u pokročilého onemocnění zvážit i metastazektomii. U inoperabilních lézí lze zvážit stereotaktickou radioterapii. Specifickým cytostatikem pro léčbu adrenokortikálních karcinomů (ACC) je mitotan, který v klinických studiích dosahoval léčebné odpovědi u 60 % nemocných a v 85 % případů vedl k biochemické odpovědi u funkčních tumorů.
Adjuvantní mitotan se doporučuje u pacientů s vysokým rizikem recidivy (stadium III nebo resekce R1 – RX a/nebo Ki-67 > 10 %). U pacientů s nízkým rizikem recidivy (stadium I/II, R0 resekce a Ki-67 ≤ 10 %) je třeba posoudit individuálně indikaci adjuvantní terapie. Mitotan by měl být nasazen co nejdříve po chirurgickém zákroku.
Adjuvantní radioterapie se zvažuje u pacientů s R1 nebo RX resekcí; ve stadiu III by měla být léčba zářením + mitotanem zvažována individuálně. (Obr. 1)
U pacientů s pokročilým ACC, kteří nejsou vhodní pro lokální léčbu, se doporučuje buď mitotanová monoterapie (která by měla být zahájena co nejdříve) nebo mitotan plus chemoterapie. EDP-M (etoposid, doxorubicin, cDDP, mitotan) je léčbou první volby. U vybraných pacientů (s nízkou nádorovou zátěží a/nebo indolentním onemocněním) je možná monoterapie mitotanem. Pokud je časový interval mezi poslední operací/ lokální či regionální terapií a rekurencí kratší než 6 měsíců, doporučuje se mitotan + EDP (EDP-M) jako léčba první volby. Kromě chirurgického zákroku mají být zváženy i další lokoregionální metody. Rutinní používání operace nadledvin v případě rozšíření metastatického onemocnění se nedoporučuje (Obr. 2).
U selektovaných pacientů je vhodná kombinace chirurgické, lokoregionální a systémové léčby. Chirurgická léčba je léčbou volby pouze v případě, že lze odstranit všechny nádorové léze. Lokální terapie (např. RT, RFA, kryoablace, mikrovlnná ablace, chemoembolizace) lze zvážit individuálně v léčbě pokročilého ACC.
Mitotan je indikován k symptomatologické léčbě pokročilého (operativně neodstranitelného, metastazujícího nebo recidivujícího) karcinomu kůry nadledvin. Mitotan má kombinovanou aktivitu na ACC:
• Cytotoxický účinek na buňky nadledvin
• Snížení hladiny kortizolu
Antitumorozní účinnost mitotanu je nejvyšší při plazmatických hladinách ≥ 14 mg/l. Má úzké terapeutické okno, optimální plazmatické hladiny mitotanu jsou v rozmezí 14–20 mg/l. Plazmatické hladiny mitotanu mají být pravidelně kontrolovány. Lze využít platformu www.lysosafe.com. Lysosafe poskytuje lékařům ucelené, kompletní přehledy výsledků. Cílem je umožnit lékařům optimalizovat účinnost mitotanu a co nejrychleji dosáhnout terapeutického okna (14–20 mg/L). Cílové plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo během 3 až 5 měsíců. Odběr krve provádíme nejdříve po 12 hodinách po poslední podané dávce mitotanu. Léčba mitotanem se ukončí, pokud po 3 měsících není při optimální dávce pozorován žádný klinický přínos.
Follow-up
Po kompletní resekci je vhodné zobrazovací vyšetření každé 3 měsíce po dobu 2 let, poté každých 3–6 měsíců po dobu nejméně 3 let. U pacientů bez recidivy, kteří tolerují mitotan, by měl být adjuvantní mitotan podáván nejméně 2 roky, ale ne déle než 5 let.
27.5. Paragangliom a feochromocytom
Feochromocytomy (FEO) a paragangliomy (PGL) jsou nádory, které vycházejí z chromafinních buněk sympatického a parasympatického nervového systému. Každý pacient se suspektním FEO nebo PGL by měl podstoupit pečlivé klinické vyšetření, laboratorní vyšetření a perioperační přípravu, a to vzhledem k riziku závažných komplikací spojených s akutním vyplavením katecholaminů při operaci.
Základem léčby je chirurgická resekce. Důležitá je předoperační příprava adrenergními alfa-blokátory, a to z důvodu rizika uvolnění velkého množství katecholaminů a život ohrožující hypertenzní krize během operace.
27.5.1 Pokročilé/metastatické PGL a feochromocytomy
Ačkoli neexistují žádné kurativní léčebné možnosti, lze zvážit lokoregionální terapii, léčbu radiofarmakem, systémovou chemoterapii a cílenou léčbu. U vybraných pacientů (např. s nízkou nádorovou zátěží bez relevantních příznaků) je preferována strategie “watch-and-wait”. U všech pacientů s metastatickým PGL je ke zvážení debulking operace. U pacientů se symptomy, vysokou nádorovou zátěží nebo progredujícím onemocněním by měla být zvažována lokoregionální terapie, radiofarmaka (např. 123I MIBG nebo radioaktivně značené analogy somatostatinu), nebo systémová terapie. Chemoterapie v klasickém režimu CVD (cyklofosfamid, vinkristin a dakarbazin), nebo podání nových léků i s ohledem na výsledek genetického vyšetření (sunitinib, everolimus).
27.5.2 Follow-up
Pacienti po radikálním odstranění PGL by měli být sledováni v pravidelných 6–12 měsíčních intervalech po dobu nejméně 10 let (celoživotní sledování je doporučeno u pacientů se zárodečnou mutací). Doporučuje se měření metanefrinů, případně zobrazovací vyšetření.
Sledování pacientů s inoperabilním PGL by mělo být prováděno každých 3–6 měsíců během prvního roku (zobrazování plus metanefriny) a poté by mělo být náležitě přizpůsobeno.
Literatura:
- Plockinger U.,Wiedenmann B.:Treatment of gastroenteropancreatic tumors. Virchows Arch (451 (Suppl 1): S71-S80, 2007.
- Moertel CG, Kvols LK, O‘Connell MJ, Rubin J.Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic
activity in the anaplastic variants of these neoplasms, Cancer. 1991 Jul 15;68 (2):227-32. - Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control
of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27:4656-63.4. - Öberg K, Hellman P, Ferolla P et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii120–vii123, 2012 doi:101093/an. - Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al: Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011; 364 :501-13.
- Yao JC, Shah MH, Ito T, et al.: Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2011; 364 :514-523.
- Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al:. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371:224-33.
- Fine RL, Gulati AP, Tsushima D et al.: Prospective phase II study of capecitabine and temozolomide (CAPTEM) for progressive, moderately, and well-differentiated
metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2014;32(suppl3):179. - Ramage JK, De Herder WW, Delle Fave G et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Colorectal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology
2016;103:139–143 - Pape UF, Niederle B, Costa F et al. ENETS Consensus Guidelines for Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix (Excluding Goblet Cell Carcinomas) Neuroendocrinology
2016;103:144–152 - Delle Fave G, O’Toole D, Sundin A et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology
2016;103:119–124. - Garcia-Carbonero R, Sorbye H, Baudin E et al.: ENETS Consensus Guidelines for High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors and Neuroendocrine
Carcinomas Neuroendocrinology 2016;103:186–194. - Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial
Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site Neuroendocrinology 2016;103:172–185. - Yao JC, Fazio N, Singh S et al.: RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group: Everolimus for the treatment of
advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.
Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-77. - Niederle B, Pape UF, Costa F et al.: ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum Neuroendocrinology
2016;103:125–138. - Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine
Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors Neuroendocrinology 2016;103:153–171. - Strosberg J), El-Haddad G), Wolin E et al. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017 Jan 12;376(2):125-135.
- M. Fassnacht, et al: Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up. Annals of Oncology volume 31 (2020) 1476-1490
