Zhoubné nádory (ZN) jsou multifaktoriální onemocnění, která vznikají většinou sporadicky a pouze minorita (5–10 %) se vyvine na základě genetické predispozice. Prokázaná dědičná složka je u ZN dospělého věku nejvyšší u karcinomu ovaria (až 25 %), u ZN prsu a pankreatu se pohybuje kolem 10 %, u karcinomu prostaty u ~ 8 % a u ZN tlustého střeva u 3–4 % případů. Tato kapitola obsahuje indikace ke genetickému vyšetření a doporučené postupy klinické péče o osoby s nejčastějšími
dědičnými nádorovými syndromy. U těch méně častých si dovolíme odkázat na knihu publikovanou v roce 2022 – Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi (Foretová, Macháčková, Gaillyová a kol.), popř. nadoporučení NCCN (www.nccn.org) a ESMO (www.esmo.org).
Indikační kritéria ke komplexnímu genetickému vyšetření mají za cíl zvýšit pravděpodobnost záchytu germinální patogenní varianty (příčinné mutace) ve vyšetřovaném souboru osob nad 10 %. S posunem poznání zlepšující se dostupností vyšetření a poklesem nákladů na vlastní analýzu jsou indikační kritéria s průběhem let rozvolňována tak, aby bylo možno nádorovou predispozici vyšetřit u větší skupiny onkologicky nemocných a jejich příbuzných. Indikační kritéria jsou buď individuální (věk onemocnění, specifické histologické charakteristiky nebo vícečetný výskyt určitých ZN) nebo kombinovaná s údaji z rodinné anamnézy.
Aktuálně jsou pro nejčastější ZN dospělého věku platná indikační kritéria pro komplexní genetické vyšetření schválená výborem SLG ČLS JEP dne 9. 10. 2024 (Tabulka 1). V případě dalších ZN dospělého věku neuvedených v Tabulce 1 je možno je dohledat v knize Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi (Foretová, 2022), případně je vhodné uvážit možnost genetické konzultace v případě neobvykle nízkého věku vzniku ZN nebo nápadně vysoké přítomnosti ZN v rodinné anamnéze u biologicky příbuzných osob.
Indikace genetického vyšetření při zvažování personalizované léčby. Navrhováno je onkologem dle indikací cílené léčby, (karcinom prsu, ovaria, pankreatu a prostaty – viz specifikace u diagnózy v Tabulce 1). Pro vyšetření je nutná indikace genetikem v rámci urgentní genetické konzultace. Výsledek genetického testování je zaslán indikujícímu lékaři a předán onkologicky nemocnému v rámci konzultace. Při pozitivním výsledku je předána informace o možnostech testování zdravých příbuzných.
Cílené genetické vyšetření je indikováno genetikem v případě výskytu známé germinální patogenní varianty (mutace) v rodině nebo v rámci ověření nálezu ze somatického testování při podezření na germinální mutaci.
Provedení genetického vyšetření dědičné predispozice nelimituje jakékoliv jiné somatické genetické vyšetření, pokud je potřebné pro terapeutické rozhodování a je indikováno.
Přítomnost germinálních patogenních variant (mutací) v klinicky relevantních nádorových predispozičních genech zvyšuje riziko vzniku jednotlivých typů ZN. Výše rizika a typy ZN se mohou lišit v závislosti na postiženém genu. Péče o nosiče patogenních mutací spojených s vysokým rizikem vzniku nádoru je založena na redukci tohoto rizika pomocí preventivních operačních výkonů. Další možností je pravidelný intenzifikovaný screening této rizikové populace, jehož cílem je diagnostikovat malignitu co nejdříve, tzn. v časném klinickém stádiu, kdy je šance na vyléčení nejvyšší.
V roce 2024 byla v časopise Klinická onkologie vydána doporučení pro nejčastěji postižené geny predisponující ke vzniku dědičného karcinomu prsu, ovaria a kolorekta – BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM a CHEK2: /files/klinicka-onkologie/535/6356.pdf a MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 a PMS2: /files/klinicka-onkologie/537/6379.pdf. Doporučené postupy péče pro jednotlivé uvedené nádorové predispoziční geny jsou dostupné ke stažení na webové stránce pracovní skupiny onkogenetiky SLG ČLS JEP v sekci doporučení https://www.onkogenetika.cz/doporuceni.html.
Hereditární syndrom nádorů prsu a ovarií je definován na základě výskytu vícečetných malignit – nádorů prsu a ovarií v rodině a molekulárně je definován identifikací germinální patogenní mutace v určitých genech – viz tabulka č. 1.
Peutz-Jehgersův syndrom – mutace v genu STK11
Je spojen s výskytem gastrointestinálních polypů, mukokutánních pigmentací a predispozicí k nádorovým onemocněním GIT i extraintestinálním malignitám.
Sledování se u mužů doporučuje od 18 let s frekvencí 1× za 2–3 roky nebo podle přítomnosti symptomů. U mladších nemocných od 8 let, nebo jakmile se objeví symptomy. Od 30 let se doporučuje MR nebo MR-cholangiopankreatografie nebo EUS pankreatu s frekvencí 1× za 1–2 roky.
U žen od 8 let každoroční vyšetření k detekci event. předčasné puberty, od 18–20 let každoročně gynekologické vyšetření včetně TVUZ, cervikální cytologie a Ca 125, ostatní viz tabulka.
Liův-Fraumeniho syndrom – mutace v genu TP 53
Vzácná autozomálně dominantně dědičná predispozice spojená s výskytem mnohočetných malignit již od dětského věku. K nejčastěji se vyskytujícím nádorům patří sarkomy z měkkých tkání, mozkové nádory, karcinomy nadledvin, osteosarkomy, leukémie, plicní bronchoalveolární nádory, karcinom prsu. Je vhodné minimalizovat vyšetření jako RTG, CT nebo DMG s ohledem na negativní dopad RTG záření na tyto jedince.
Doporučený screening u dospělých pacientů:
- fyzikální vyšetření po 6 měsících,
- 1× ročně MRI mozku,
- 1× ročně celotělová MRI,
- 1× ročně UZ pánve a břicha,
- od 25 let 1× za 2–5 let GFS a kolonoskopie,
- od 18 let 1× ročně kožní vyšetření,
- od 18 let samovyšetření prsů,
- od 20 let fyzikální vyšetření prsů,
- od 20 let 1× ročně MRI prsů,
- k diskuzi bilaterální preventivní mastektomie.
Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC) – Lynchův syndrom
Jedná se o autozomálně dominantně dědičné onemocnění, které je charakterizováno vyšším rizikem vzniku kolorektálního karcinomu (30–73 %), nádorů endometria (30–51 %), ovaria (4–15 %), žaludku (do 18 %), tenkého střeva (3–5 %), urinárního traktu – ledviny, ureteru a pánvičky, prostaty (2–20 %), pankreatu (4 %) a další. Prokázána je mutace jednoho z mismatch repair (MMR) genů – MLH1,MSH2,MSH6 nebo PMS2, popř. EPCAM. Více jak 70 % mutací je v genech MLH1,
MSH2 nebo EPCAM v nádorech s mikrosatelitní instabilitou (MSI-high). Indikace ke genetickému vyšetření: Původně byla využita Amsterodamská kritéria II, II a poté revidovaná kritéria z Bethesdy – lze předpokládat rozdílné použití jednotlivých pracovišť.
Pacient s Lynchovým syndromem by měl být pravidelně sledován na preventivní onkologické ambulanci nebo na onkologické ambulanci s již existujícím onkologickým onemocněním. Přístup lze zvolit dvojí:
- Preventivní operace v rozsahu subtotální kolektomie, u žen ještě preventivní gynekologická operace v rozsahu hysterektomie +- bilaterální adnexektomie.
- Intenzivní sledování dle doporučení v tabulce níže.
Familiární adenomatózní polypóza (FAP)
Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění spojené s germinální mutací v APC genu. Pro onemocnění je charakteristický výskyt mnohočetných kolorektálních adenomů. U klasické formy je téměř 100% riziko rozvoje CRC, pokud není provedena profylaktická totální kolektomie.
Literatura
- Sessa C, Balmana J,Bober SL, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO clinical Practice Guideline. Annals of Oncol. 2022.
- Stjepanovic N, Moreira L,Carneiro F, et al. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO clinical practice guidelins for diagnosis,treatment and follow-up. Annals of Oncol 30:1558-1571,2019.
- Genetic/Familial high-risk assessment.Breast,ovarian and pancreatic. NCCN guidelines, version 1.2023.
- Foretová L, Macháčková E, Gaillyová R a kol. Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi.
