12. ZHOUBNÝ NOVOTVAR PRSU (C50)

12.1. Obecná doporučení před zahájením systémové terapie

Neoadjuvantní a adjuvantní terapie
Před zahájením jakékoliv léčby včetně operačního výkonu je nutné u pacientek s karcinomem prsu I. – III. klinického stádia konzultovat léčebný postup v rámci multidisciplinárního týmu (MDT), jehož součástí je obligatorně chirurg, klinický onkolog a radiodiagnostik, fakultativně pak patolog a radioterapeut. Pokud je indikována neoadjuvantní terapie, tak je další postup po jejím ukončení opět indikován cestou MDT.
Rozhodnutí o konkrétním léčebném postupu je založeno na podtypu karcinomu prsu, rozsahu onemocnění, předpokládané citlivosti k léčbě, benefitu terapie, možných rizicích s léčbou spojených, celkovém stavu pacienta, komorbiditách a preferencích pacienta. Obecná léčebná doporučení jsou uvedena v Tab. 1.
Neoadjuvantní terapie (NAT) je preferována u pacientek s triple negativním karcinomem prsu (cT1c a vyšší) a u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu (cT2 a vyšší, cT1c individuálně). U pacientek s luminálním HER2 negativním karcinomem je NAT volena individuálně (rozsah postižení v prsu a axile, operabilita onemocnění, předpokládaný benefit – léčebnou odpověď lze očekávat spíše u pacientek s nádory vyššího gradu, nižší expresí steroidních receptorů a vysokou proliferací dle indexu Ki-67). Luminální HER2 negativní karcinom je podtyp s nejmenší léčebnou odpovědí na NAT, četnost patologických kompletních remisí (pCR) se pohybuje do 15 %. Nutné pamatovat na riziko nadléčení pacientky v rámci NAT.
Adjuvantní terapie by měla být zahájena do 3–6 týdnů od provedení operačního výkonu, u triple negativního karcinomu prsu (TNBC) do 4 týdnů. Hormonální léčba (HT) by měla být použita u všech pacientek s expresí hormonálních receptorů (HR), podrobně viz doporučení dále v textu.
Indikace podání adjuvantní chemoterapie (CHT) u luminálních B HER2 negativních karcinomů je individuální, vychází z rozsahu onemocnění, jeho biologického chování a rizika relapsu. V indikovaných případech lze použít genomické testy k upřesnění prognózy onemocnění a predikci benefitu systémové terapie.
Adjuvantní HT je součástí léčby všech pacientek s luminálním HER2 negativním karcinomem, pokud není jednoznačný důvod k jejímu vynechání. U pacientek ER-/PR+ není adjuvantní HT indikována. Tento stav je vhodné ověřit druhým čtením histologického vyšetření. U vysoce rizikových pacientek je podávána kombinace HT a abemaciklibu (MonarchE) nebo ribociklibu (NATALEE), u pacientek s germinální BRCA1/2 mutací je indikována léčba olaparibem (OlympiA). Premenopauzální pacientky, u kterých jsou podávána LHRH analoga, lze léčit jako postmenopauzální.
Pacientky s HER2 pozitivním karcinomem po primárním operačním výkonu (I. klinické stádium) by měly být adjuvantně léčeny kombinací CHT a anti-HER2 terapie. Pacientky vyšších klinických stádií jsou ve většině případů léčeny NAT.
Pacientky s TNBC by měly být ve většině případů po primárním operačním výkonu (pT1a, pT1b) léčeny CHT. U pacientek s větším rozsahem onemocnění (≥ cT1 a vyšší, N+) je preferována NAT; CHT (cT1c) nebo kombinace CHT + imunoterapie (cT2 a vyšší). Pacientky s pozitivitou estrogenového (ER) a/nebo progesteronového receptoru (PR) do 10 % by měly být léčeny jako pacientky s TNBC. U pacientek s germinální mutací BRCA1/2 je indikována léčba olaparibem.
Na přítomnost germinální mutace BRCA1/2, jakožto prediktivního markeru, by měly být testovány všechny pacientky s HER2 negativním karcinomem prsu splňující kritéria pro adjuvantní léčbu olaparibem.
Doporučení léčebných postupů v rámci (neo)adjuvantní terapie u jednotlivých podtypů je shrnuto v Tab. 7 a na Obr. 1 a Obr. 2.

Gravidní pacientky
Léčba gravidních pacientek a pacientek v laktaci je značně specifická, náleží do onkologických center se zkušeností s touto problematikou. Léčebný postup musí být u těchto pacientek indikován v rámci MDT v centrech se zkušeností s touto problematikou. Na základě výsledků klinické studie POSITIVE lze u pacientek s časným HR pozitivním karcinomem prsu akceptovat přerušení adjuvantní HT (nejdříve po 18 měsících užívání HT) s cílem těhotenství a po porodu pokračovat v plánované adjuvantní HT.

Prezervace ovariální funkce
Onkologická léčba může mít negativní dopad na fertilitu, s pacientkou by před léčbou měla být tato problematika diskutována. Pacientkám zvažujícím těhotenství po dokončení onkologické léčby lze nabídnout prezervaci ovariální funkce pomocí kryoprezervace embryí nebo oocytů ve spolupráci s IVF centrem, popř. je další možností podání LH-RH analog v průběhu systémové CHT nebo imunoterapie (podle studie POEMS – goserelin 3,6 mg s. c. týden před zahájením CHT, po celou dobu podávání CHT a 2 týdny po ukončení CHT).

Geriatrické pacientky
Léčba této skupiny pacientek se řídí stejnými pravidly jako terapie pacientek mladších. Vhodné je zvažovat i v adjuvanci úvodní redukci dávek CHT s ohledem na sníženou hepatální a renální clerance a dle tolerance v následujících cyklech dávky CHT při dobré toleranci navýšit. Preferovány jsou v adjuvanci kombinační režimy. Při indikaci rozsahu adjuvantní terapie je vhodné zvážit očekávanou délku života s ohledem na interkurence pacientů. Lze využít např. Charlson comorbidity index (CCI). https://www.mdcalc.com/calc/3917/charlson-comorbidity-index-cci

Muži
Muži, u kterých byl diagnostikován karcinom prsu, by měli být léčeni dle léčebných doporučení pro karcinom prsu u žen.

12.2 Neoadjuvantní a adjuvantní systémová terapie

12.2.1 Neoadjuvantní systémová terapie

Neoadjuvantní terapie je vhodná u pacientek, u kterých lze očekávat odpověď na CHT/cílenou terapii/imunoterapii (nádory s nízkými nebo negativními HR, s vysokým gradem, karcinomy s vysokým Ki- 67, HER2+, TNBC). Dále je neoadjuvantní terapie volena u pacientek s lokálně pokročilým inoperabilním onemocněním, u pacientek s inflamatorním karcinomem prsu a u pacientek, u kterých lze v případě regrese postižení provést prs záchovný výkon a/nebo menší operační výkon v axile (cílená axilární disekce).

Podání neoadjuvantní terapie umožní:
• provedení parciálního operačního výkonu,
• dosažení operability původně inoperabilního nálezu,
• zisk důležitých prognostických informací dle efektivity neoadjuvantní léčby,
• poskytnutí času pro genetické testování,
• možné naplánování rekonstrukční operace,
• redukce rozsahu operačního výkonu v axile (při původní N+ při regresi nálezu provedení pouze cílené axilární disekce místo disekce axily),
• v případě TNBC a HER2 pozitivního karcinomu je dosažení patologické kompletní remise (pCR) po neoadjuvantní terapii signifikantně spojeno s lepší prognózou onemocnění (nižší četnost relapsů onemocnění a lepší celkové přežívání pacientek).

Před zahájením neoadjuvantní terapie je, v případě plánovaného prs záchovného výkonu nebo cílené axilární disekce, nutné zavedení klipu do nádoru v prsu a do bioptované axilární uzliny. Preferováno je podání dose-dense režimů u všech podtypů karcinomu prsu. Ve většině případů je volena sekvence antracyklinového režimu a taxánu nebo antracyklinového režimu a paklitaxelu s karboplatinou. Možné je i podání neatracyklinových režimů, zvláště u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem. Doporučuje se podat nejméně 6 cyklů CHT v rozmezí 4 až 6 měsíců. Veškerá plánovaná CHT by měla být podána před operací. U high-risk pacientek s TNBC ( cT2-4 a/nebo N+) je indikováno podání kombinace CHT a imunoterapie (KEYNOTE-522). Tato léčba zvyšuje pravděpodobnost dosažení pCR a zlepšuje dlouhodobé parametry léčebné odpovědi (EFS, OS). U pacientek s HER2 pozitivním karcinomem je standardem kombinace CHT a duální anti-HER2
terapie (NeoSphere, TRAIN2). Neoadjuvantní HT lze zvažovat u pacientek, u kterých není indikována neoadjuvantní ani adjuvantní CHT, a u kterých lze očekávat odpověď na HT (nádory s vysoce pozitivními HR, s nízkým gradem, s nízkým proliferačním indexem Ki67). U premenopauzálních pacientek je preferována kombinace ovariální suprese (OFS)+IA, u postmenopauzálních pacientek terapie inhibitorem aromatázy (IA). Doporučená doba podávání je 6–8 měsíců. Neoadjuvantní režimy jsou uvedeny v Tab. 2.

12.2.2 Adjuvantní systémová terapie

12.2.2.1 Adjuvantní chemoterapie

Adjuvantní CHT by měla být zvažována u TNBC, HER2 pozitivních nádorů a u nádorů luminálního typu, které jsou specifikovány níže. Adjuvantní terapie by zpravidla měla být zahájena do 3–6 týdnů po operačním výkonu, u TNBC do 4 týdnů.
A – u luminálního A podtypu karcinomu prsu je CHT doporučována při postižení 4 a více axilárních lymfatických uzlin a u nádorů prsu velikosti T3 a více.

B – u nádorů luminálních B HER2 negativních není podání CHT nezbytné u všech pacientek. Indikace CHT vychází z rozsahu postižení v prsu a ev. axile a biologického chování tumoru (exprese HR, hodnota proliferačního indexu Ki-67, nádorový grade a histologický typ onemocnění). U pacientek s malým rozsahem onemocnění lze podat pouze 4 série CHT. Přidání taxanů by mělo být zvažováno u více extenzivního onemocnění. K posouzení hormonální senzitivity je možné podání krátkého režimu HT (2–4 týdny před operačním výkonem). V případě poklesu hodnoty Ki67 pod 10 % se jedná o hormonálně senzitivní onemocnění a u těchto pacientek lze zvážit vynechání adjuvantní chemoterapie. V případě nejasného benefitu adjuvantní CHT je indikováno došetření pomocí multigenového testu (MammaPrint/ BluePrint nebo Oncotype DX. Vyšetření je indikováno multidisciplinárním týmem v KOC. V případě nemožnosti provedení genomického testování lze použít jako surogátní marker hodnotu proliferačního indexu Ki-67. Pacientky s hodnotou Ki-67 ≤ 5 % by neměly být léčeny adjuvantní CHT, pacientky s hodnotou Ki-67 ≥ 30 % by měly být adjuvantní CHT léčeny. Jako pomocný nástroj k určení rizika recidivy nemoci a přínosu jednotlivých adjuvantních léčebných modalit (CHT, hormonoterapie) je možné použít kalkulátor rizika, např. Adjuvant Breast Cancer Tool, https://breast.predict.nhs.uk/tool. Multigenové testy jsou v ČR hrazeny při splnění podmínek uvedených v Tab. 3. Indikace konkrétního postupu v rámci adjuvantní terapie dle výsledku multigenového testování je znázorněna v Tab. 4 a Tab. 5.

C – u triple negativních nádorů je adjuvantní CHT založena ve většině případů na antracyklinech a taxanech. U nádorů nízkého rizika lze zvážit podání pouze antracyklinového režimu (např. AC) nebo TC. U high risk pacientek léčených kombinací CHT + pembrolizumab v rámci NAT je indikováno pokračování pembrolizumabem v monoterapii po dobu 27 týdnů (max. 9 cyklů à 3 týdny do celkové doby 12 měsíců od zahájení NAT dle úhradových podmínek bez ohledu na efekt neoadjuvantní terapie). V individuálních případech (toxicita léčby) lze u pacientek s pCR adjuvantní terapii pembrolizumabem nepodat. V případě reziduálního postižení po NAT zvážit u pacientek s gBRCAwt konkomitantní podání pembrolizumabu a kapecitabinu (6–8 cyklů), u pacientek s gBRCAm je indikováno podání pemrolizuzmabu a následně olaparibu na dobu 1 roku. U pacientek po primárním operačním výkonu (≥pT2N0 nebo pN+) s germinální mutací BRCA1/2 je indikováno podání olaparibu na dobu 1 roku. Adjuvantní CHT lze vynechat u nízce rizikových tumorů (sekretorický, adenoidně cystický karcinom). Vynechání adjuvantní chemoterapie lze individuálně zvažovat u pacientek s malými tumory s vysokou infiltrací tumor infiltrujících lymfocytů. Doporučený léčebný postup u pacientek s TNBC je výše na Obr. 1.

D – v případě HER2 pozitivních tumorů by adjuvantní terapie měla být založena na kombinaci CHT a anti-HER2 terapie. Anti-HER2 terapie je indikována a hrazena pouze u pacientek s HER2 pozitivitou (IHC 3+, IHC 2+ s ověřenou amplifikací dle ISH) na základě vyšetření akreditované laboratoře. Duální anti-HER2 terapie je hrazena u pacientek s uzlinovým postižením po primárním operačním výkonu. Alternativou k i. v. podání duální anti-HER2 terapie je podání této kombinace podkožně (Phesgo). Pacientky s reziduálním postižením po neoadjuvantní terapii by měly být léčeny T-DM1 (do celkového počtu 14 cyklů). U rizikových HR+ pacientek s uzlinovým postižením lze po primárním operačním výkonu nebo NATi s reziduálním postižením (v prsu a/nebo uzlině) pokračovat po dokončení adjuvantní anti-HER2 terapie prodlouženou sekvenční terapií neratinibem na dobu 1 roku (není stanovena úhrada po adjuvantní duální anti-HER2 terapii, po adjuvantním podání T-DM1 je neratinib hrazen, zahájení do 12M od ukončení předchozí adjuvantní anti-HER2 léčby). Standardní délka podávání anti-HER2 terapie je 1 rok, u pacientek s nižším rizikem relapsu,
komorbiditami nebo s vyšším rizikem kardiotoxicity lze individuálně zkrátit podávání anti-HER2 terapie na 6 měsíců. Součástí anti-HER2 terapie je pravidelná monitorace kardiálních parametrů. U pacientek s expresí HR je indikována adjuvantní HT. U pacientek s pozitivními HR, které jsou léčené v adjuvanci T-DM1, by měla být adjuvantní HT podávána konkomitantně. Adjuvantní radioterapii lze indikovat buď konkomitantně s T-DM1, nebo sekvenčně – nejdříve adjuvantní radioterapie, po skončení adjuvantní T-DM1.
Doporučený postup terapie u HER2 pozitivních pacientek je na Obr. 2.

Obecná doporučení pro adjuvantní chemoterapii
Nejčastěji používanými režimy jsou režimy založené na antracyklinech a taxanech, u selektovaných pacientek lze použít i režim CMF. Použití 4 cyklů AC je považováno za stejně efektivní jako použití 6 cyklů FEC100 u pacientek s N0 postižením (NSABP B36). Použití 4 cyklů AC je považováno za stejně efektivní jako 6 cyklů CMF. Přidání taxanu zvyšuje efektivitu CHT bez ohledu na N status, věk pacientek, velikost tumoru, grade nebo expresi HR. Režim s taxánem bez antracyklinů (4× TC) lze použít jako alternativu režimu 4× AC. CHT se doporučuje podávat 12–24 týdnů s ohledem na individuální riziko pacientky a dle vybraného režimu. V současné době je preferováno podání režimu AC v dose denzním schématu nejenom u TNBC a HER2 pozitivních nádorů, ale i u nádorů luminálních. V případě podání dose-dense režimu je nutné pacientku zajistit G-CSF.
Nejčastější kombinace cytostatik jsou uvedeny v Tab. 5. Taxany v adjuvantní léčbě je možné podat v následujících kombi- nacích: AC-T (doxorubicin, cyklofosfamid 4×, paklitaxel 4× à 21 dní, preferovaný paklitaxel weekly 12×), v kombinaci AC-D (ADM, CFA 4×, následně docetaxel 4× vše à 21 dní), TAC (docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid 6×), 4–6× TC (docetaxel, cyklofosfamid), v režimu 4× FEC 100 – paklitaxel weekly 100 mg/m2 8× nebo v režimu – 3× FEC 100 a 3× docetaxel (PACS 01).
Benefit adjuvantního podání bisfosfonátů je prokázán u postmenopauzálních pacientek s časným karcinomem prsu klinického stádi II a III, nezávisle na expresi hormonálních receptrů a uzlinového postižení. Terapie bisfosfonáty snižuje riziko relapsu onemocnění ve skeletu a vzniku osteoporózy.

Adjuvantní terapeutické režimy pro klinická stadia I-IIIB HER2 pozitivní
Trastuzumab lze podávat v i. v. nebo s. c. formě. Při s. c. podání je fixní dávka 600 mg à 3 týdny, při i. v. podání je saturační dávka 8 mg/m2 a následně 6 mg/m² (à 3 týdny) nebo 4 mg/m² a následně 2 mg/m² (weekly režim). Pertuzumab v kombinaci s trastuzumabem je podáván i. v., saturační dávka je 840 mg, následně se pokračuje dávkou 420 mg.
Neratinib je podáván v dávce 240 mg, po dobu jednoho roku.

12.2.2.2 Adjuvantní hormonální a cílená terapie

Pre- nebo perimenopauzální pacientky
Všechny pacientky s pozitivitou HR by měly být léčeny adjuvantní HT. U pacientek s nízkým rizikem relapsu (I. klinické stádium) je standardem léčby TX v dávce 20 mg/den po dobu 5 let. V případě vyššího rizika relapsu je indikována OFS v kombinaci s TX (ve studii SOFT zlepšení DFS a OS) nebo IA (absolutní rozdíl v 8 letech u nemocných s vysokým rizikem relapsu >15 % při srovnání s léčbou samotným TX). Největší absolutní benefit z přidání OFS mají pacientky mladší 35 let, a nemocné léčené adjuvantní CHT. Klinicky signifikantní benefit z podání IA vs TX pro celkové přežití mají dle dlouhodobých dat kombinované analýzy studií SOFT + TEXT (12letý follow-up) pacientky vysokého klinického rizika (ženy mladší 35 let, s nádory > 2 cm a grade 3 tumory). K identifikaci žen, které budou mít z eskalace léčby prospěch, je možné využít výpočet tzv. kompozitního rizika z tradičních prognostických znaků (tj. věk pacientky, velikost nádoru, grade, stav lymfatických uzlin, exprese HR a Ki67) po zadání do kalkulátoru, odečet benefitu OFS resp kombinace OFS + IA proti samotnému TX z grafu je možný zde: https://rconnect.dfci.harvard.edu/CompositeRiskSTEPP/.
Premenopauzální pacientky s vyšším rizikem relapsu by měly být léčeny TX až 10 let (benefit v parametru OS u pacientek s uzlinovým postižením). U žen, které se staly během 5 let užívání TX trvale postmenopauzálními, by měl být zvážen switch na IA (benefit v OS). U pacientek léčených CHT, u kterých dojde k obnově menstruace (během prvního roku až 2 let po CHT), by mělo být zváženo přidání OFS k HT. U žen mladších 35 let, jejichž onemocnění nevyžaduje podání adjuvantní CHT, je význam OFS nejasný, ale vzhledem k horší prognóze luminálních karcinomů v této věkové skupině je doporučeno podání nejefektivnější HT (HT + OFS). Mladé ženy s karcinomem prsu ve stádiu I nebo II, které nemohou užívat TX (z důvodu kontraindikací nebo závažných nežádoucích účinků), mohou být léčeny samotným LH-RH agonistou, oophorektomií nebo kombinací IA + LH-RH agonista. Podání IA bez OFS je u premenopauzálních žen kontraindikováno. U nemocných léčených OFS mají být monitorovány hladiny estradiolu, v případě nedostatečné suprese by měly být použity alternativní strategie (oophorektomie nebo samotný TX). Optimální délka OFS není známa, ačkoliv v recentních studiích byla standardem doba 5 let, obvyklá doba je 2–5 let. V případě, že je OFS indikována, měl by být použit goserelin 3,6 mg sc. 1× za 28 dní nebo je možno použít triptorelin v dávce 3 mg 1× za 28 dní (v této indikaci není hrazen). Je nutno mít na paměti, že u části pacientek LH-RH analoga nejsou účinná (ve studii SOFT mělo během prvního roku léčby 17 % pacientek trvale vyšší hodnoty estradiolu, než byl definovaný limit). Při terapii LH-RH analogy i při terapii s TX je vhodná pravidelná monitorace kostní denzity a krevního tlaku. Současné podávání inhibitorů CYP2D6 a TX není vhodné.
U pacientek s germinální mutací BRCA1/2 je indikováno podání olaparibu (OlympiA – pacientky s reziduálním postižením po neoadjuvantní terapii s CPS + EG score ≥ 3 nebo pacientky s postižením ≥ 4 lymfatických uzlin po primárním operačním výkonu).
U vysoce rizikových pacientek je indikováno podání HT a abemaciklibu na dobu 2 let (studie MonarchE) nebo HT a ribociklibu (NATALEE) na dobu 3 let. U pacientek s germinální mutaci BRCA1/2, které splňují kritéria pro podání olaparibu i abemaciklibu nebo ribociklibu, lze zvážit podání obou preparátů sekvenčně (adjuvantní podání olaparibu v kombinaci s HT, následně abemaciklib nebo ribociklib). Pro tento postup není stanovena úhrada.
Nežádoucí účinky HT (hot flashes) lze řešit farmakologicky – jako nejvhodnější skupinou léků se jeví SSRI – v případě TX není vhodné podávat paroxetin (CYP2D6), ale volit jiné léky z této skupiny – např. escitalopram 10mg. U pacientek léčených IA je naopak paroxetin v dávce 20mg denně vhodný (prokázán efekt, indikace dle FDA).
V případě intolerance OFS+IA je vhodným postupem switch na OFS+TX, nebo pouze TX a to i u vysoce rizikových pacientek, kde by byl standardně volen IA (benefit jakékoliv HT je vyšší než předčasné ukončení terapie IA nebo špatná compliance ze strany pacientky z důvodu nežádoucích účinků).
Indikace adjuvantní HT uvádí přehledně Tab. 7, možná schémata HT jsou zobrazena na Obr. 3.

Postmenopauzální pacientky
Definice menopauzy dle NCCN 2022: předchozí bilaterální ovarektomie, věk ≥60 let, věk <60 let a amenorea ≥12 měsíců za předpokladu, že není podávána CHT, TX nebo OFS a hladiny estradiolu a FSH jsou postmenopauzální. U žen mladších 60 let, léčených TX, pokud je estradiol a FSH v postmenopauzálním rozmezí. IA ve srovnání s TX přinášejí pacientkám asi 4% absolutní benefit v parametru DFS (pro upfront podání, switch po 2–3 letech léčby TX a prodlouženou léčbu po 5 letech TX), OS benefit je nesignifikantní (1–2 %). Podání IA déle než 5 let má význam pouze pro selektovanou skupinu nemocných s vyšším rizikem pozdního relapsu (velké tumory, pozitivní uzliny). Optimální trvání a režim HT není dosud znám. Léčbu doporučujeme podle individuálního rizika relapsu, komorbidit, profilu nežádoucích účinků a přání pacientky.
Pacientky léčené TX nemají současně užívat inhibitory enzymu CYP2D6. V případě léčby IA má být monitorována kostní denzita (DEXA), zajištěn dostatečný přívod vápníku a vitamínu D. V případě použití IA u pacientek, které byly před CHT premenopauzální, je doporučována pravidelná monitorace hladin estradiolu a FSH, hlavně u pacientek mladších 45 let. Obdobně jako u premenopauzálních pacientek, tak i u postmenopauzálních, vysoce rizikových pacientek, je indikováno podání kombinace HT a abemaciklibu nebo IA a ribociklibul. U pacientek s gBRCA1/2 mutací je indikováno podání olaparibu (OlympiA). Management nežádoucích účinků je obdobný jako u premenopauzálních pacientek, v případě intolerance IA vhodná změna na TX i u vysoce rizikových pacientek. Indikace a možné režimy adjuvantní HT uvádí v přehledu Tab. 7 a Obr. 4.

Adjuvantní bisfosfonáty: postmenopauzální pacientky středního a vysokého rizika (kyselina zoledronová 4 mg iv. 1× za 6 měsíců po dobu 3–5 let nebo klodronát 1200 mg denně perorálně 2–3 roky).

12.3 Stadium IV – metastatické onemocnění

Obecná doporučení léčby metastatického onemocnění
Při prvním relapsu onemocnění zvažovat provedení biopsie z metastatické léze k ověření subtypu karcinomu prsu (stanovení ER, PR, HER2 statusu, Ki67) a vyšetření prediktivních markerů – gBRCA mutace, somatická mutace PI3CA, ESR1 mutace, AKT mutace, PTEN mutace, exprese PD-L1.
Systémová terapie metastatického onemocnění je léčebným standardem, ale v určitých případech (oligometastatické onemocnění, ovlivnění symptomů) může být doplněna lokoregionální terapií (chirurgické metody, RT, RFA…).
V případě smíšené léčebné odpovědi je vhodné vzít v úvahu heterogenitu nádorového onemocnění a zvážit provedení rebiopsie (histologické vyšetření, individuálně provedení NGS). Odběr se doporučuje z progredující (CT) nebo aktivní (PET/CT) léze. Pokud je diskordance mezi fenotypem metastázy a primárního nádoru je indikováno druhé čtení vzorku z primárního nádoru.
Vzhledem k nádorové heterogenitě na úrovni nízké exprese HER2 a možnému vývoji exprese HER2 v průběhu onemocnění je vhodné u pacientek s původně negativním výsledkem HER2 exprese (IHC0) zvážit nové testování HER2 v průběhu onemocnění. U metastatického onemocnění je možné použít již dříve účinného léčebný režim (rechallenge).
Provedení NGS zvažovat v případě, že výsledek vyšetření může ovlivnit další léčebný postup. Vyšetření je indikováno multidisciplinárním týmem v KOC (MTB – Molecular tumor board).

Oligometastatické onemocnění
U nemocných s de novo metastatickým onemocněním (stádium IV v době diagnózy) operace prsu nezlepšuje celkové přežití (OS). Oligometastatické onemocnění (1, maximálně 2 MTS léze) má být léčeno multimodálně. Pacientka má být došetřena pomocí PET/CT nebo celotělového MR. Primárně je indikována systémová terapie. V závěru léčby má být použita další, definitivní léčba v místě metastatického onemocnění (operace, radioterapie). Je doporučeno histologické ověření takové léze biopsií. Konkrétní léčebný postup u pacientek s oligometastatickým onemocněním je vhodné konzultovat v rámci MDT. V případě 3 a více metastatických ložisek má být onemocnění léčeno podle standardů pro pokročilé onemocnění, se zařazením lokální léčby dle symptomů.

12.3.1 Léky ovlivňující metabolismus kosti (BMA – bone modifying agents)

• bisfosfonáty (klodronát, ibandronát, zoledronát, pamidronát),
• monoklonální protilátka denosumab.
Indikovány při zjištění osteolytických, osteoblastických nebo smíšených metastáz do osového skeletu (dg. dle radiologických metod – RTG, CT, MRI).
Všechny pacientky by měly mít vyšetřenu dutinu ústní a případné dentální zákroky by měly být provedeny před zahájením terapie BMA.
Z důvodu zvyšující se incidence osteonekrózy čelisti při dlouhodobém podávání některých bisfosfonátů je u těchto nutno zvážit benefit terapie trvající déle než 2 roky. Dle nových dat lze bisfosfonát již iniciálně podávat 1× za 3 měsíce. Denosumab je podáván 1× za 4–6 týdnů (data bezpečnosti na dobu 5 let).

12.3.2 Terapie metastatického HR+/HER2 negativního karcinomu prsu:

Definice hormonální rezistence:
Primární hormonální rezistence: k progresi onemocnění dojde v prvních 2 letech podávání adjuvantní HT nebo do 6 měsíců podání první linie HT u metastatického onemocnění.
Sekundární (získaná) hormonální rezistence: k progresi onemocnění dojde po více jak 2 letech podávání adjuvantní HT nebo do 12 měsíců od ukončení adjuvantní HT nebo za více jak 6 měsíců od zahájení úvodní HT pro metastatický karcinom prsu.
Premenopauzální pacientky jsou léčeny stejně jako postmenopauzální pacientky. Je nutné provést OFS nebo ablaci. Možné metody ablace (suprese): chirurgická bilaterální adnexektomie, podání LH-RH analog, radiační kastrace.
Výběr úvodní linie u luminálního MBC je závislý na typu a délce adjuvantní HT, DFI, rozsahu postižení, biologickému věku pacientky, PS, potřebě rychlé kontroly nemoci, preferencím pacientky, na sociálně-ekonomických a psychologických faktorech, na spolupráci pacientky.

První linie léčby:
Kombinace HT a inhibitoru CDK 4/6 (palbociklib, ribociklib, abemaciklib) je standardní léčebnou modalitou. Použít lze kombinaci IA + inhibitoru CDK 4/6, popř. fulvestrant + inhibitor CDK 4/6 – volba kombinace dle parametrů viz výše. Na základě výsledků klinických studií je preferovaným CDK 4/6i do první linie léčby v kombinaci s inhibitorem aromatázy pro pre- ale i postmenopauzální pacientky ribociklib.
Lze také podat pouze HT samotnou – IA, TX nebo fulvestrant (hrazen pouze u pacientek nepředléčených HT a bez viscerálních MTS) a to u skupiny pacientek se závažnými komorbiditami nebo při špatném PS, při non-compliance pacientky. U pacientek s viscerální krizí je lékem volby paliativní CHT, lze však volit kombinaci IA + ribociklibu (studie RIGHT Choice). U pacientek s HER2-low karcinomem, u kterých došlo k relapsu v průběhu adjuvantní CHT nebo do 6 měsíců po jejím ukončení je možné podání T-DXd.

Druhá linie léčby:
Po selhání kombinace HT+ inhibitor CDK 4/6 – vhodné stanovení prediktorů: gBRCA, PI3CA, ESR1, PTEN, AKT. Optimální
sekvence 2. a dalších linií není jednoznačně známá, záleží na výběru předchozí HT v neo/adjuvanci, kombinaci v 1. linii,
trvání efektu předchozí HT, rozsahu onemocnění, preferencích pacientky a mutačním stavu výše uvedených prediktorů.
Léčebné možnosti jsou:

• fulvestrant + CDK4/6i (pokud nebyl podán v rámci I. linie),
• exemestan + everolimus,
• v případě PIK3CA mutace kombinace alpelisib + fulvestrant (PI3CAm) nebo kombinace capivasertib + fulvestrant
  (PI3CAm, AKTm nebo PTENm),
• v případě BRCA1/2 mutace PARP inhibitor – olaparib (úhrada pouze pro pacientky nevhodné k další HT a nepředléčené
  CHT pro metastatické onemocnění) nebo talazoparib,
• v případě ESR1 mutace elacestrant,
• fulvestrant + everolimus
• monoterapie – fulvestrant, TX,
• CHT – preferována u pacientek s hrozícím orgánovým selháním.

Třetí a další linie léčby:
U pacientek s hormonálně sensitivním onemocněním je vhodné pokračovat v HT lékem, který doposud nebyl použit.
U nádorů hormonálně rezistentních je preferována CHT – v monoterapii, preference kombinované CHT pouze při výrazných klinických symptomech a hrozícímu orgánového selhání. Z cytostatik lze volit antracyklin, taxan, kapecitabin, eribulin, vinorelbin, gemcitabin – sekvence jednotlivých cytostatik dle NÚL, předléčení, PS, compliance, preference pacientky. U pacientek s již limitovanými léčebnými možnostmi lze provést NGS vyšetření, ideálně z aktuálně provedené biopsie. Cílem je detekovat genovou alteraci, kterou lze léčebně ovlivnit. Terapii lze podat na základě doporučení MTB (molekulárního tumor boardu), úhradu je nutno následně řešit přes paragraf 16.
U pacientek s HR+/HER2 low karcinomem (IHC 1+ nebo 2+ bez amplifikace HER2 genu dle ISH/FISH), předléčených minimálně jedním režimem CHT pro metastatické onemocnění, je indikováno podání trastuzumabu deruxtekanu.
U pacientek HR+/HER2 0 dle IHC, které v rámci předchozí léčby podstoupily HT a alespoň dvě další systémové terapie pro pokročilé onemocnění, je indikována terapie sacituzumabem govitecanem.
Léčebná strategie HR+/HER2 negativního metastatického karcinomu prsu je zobrazena na Obr. 5.

12.3.3 Terapie metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu

Všechny pacientky s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu by měly být léčeny anti-HER2 léčbou. Výjimkou¨jsou pouze ty pacientky, u kterých je anti-HER2 léčba kontraindikována. Po selhání první linie anti-HER2 léčby by měla být pacientce nabídnuty další linie anti-HER2 léčby (kontinuální anti-HER2 blokáda je zásadní k dosažení dlouhodobé kontroly onemocnění). Léčba je dlouhodobá, s přihlédnutím k benefitu a možným komplikacím. U pacientek s dlouhodobou remisí metastatického onemocnění (≥2 roky) je možným postupem přerušení/ukončení anti-HER2 léčby a sledování pacientky, deeskalace anti-HER2 léčby (např. T+P→T nebo T-DXd→T) nebo kontinuální pokračování v iniciálně voleném režimu do progrese/relapsu onemocnění.

První linie léčby
Nejefektivnější léčbou v 1. linii je kombinace taxánu a duální anti-HER2 terapie (trastuzumab + pertuzumab). Pokud má pacientka kontraindikaci k taxanům, lze použit vinorelbin nebo kapecitabin. Po ukončení alespoň 6 cyklů konkomitantní léčby s CHT by měly být pacientky léčené udržovací léčbou trastuzumab
+ pertuzumab. U pacientek s HR+ přidat HT, u premenopauzálních pacientek v kombinaci s OFS. U pacientek s relapsem onemocnění v průběhu neo-/adjuvantní terapie nebo s relapsem do 6 měsíců od ukončení adjuvantní terapie (trastuzumab, duální anti-HER2 terapie, T-DM1) je nejefektivnějším preparátem 1. linie léčby trastuzumab deruxtekan (T-DXd). U pacientek s kontraindikací k CHT lze použít samotný trastuzumab, u pacientek s pozitivitou HR lze podat kombinaci trastuzumab + HT. Samotná HT není rutinně doporučená, pouze u pacientek s kontraindikací k anti-HER2 léčbě.

Druhá linie léčby
Nejefektivnějším preparátem v rámci 2. linie po progresi onemocnění na kombinaci taxán + trastuzumab/pertuzumab je T-DXd (DESTINY-Breast03). Výrazný benefit přináší T-DXd i u pacientek s mozkovým MTS postižením (aktivní i stabilní léze) dle výsledků studie DESTINY-Breast12). Pokud byly pacientky léčeny v rámci I. linie T-DXd, lze jim ve 2. linii nabídnout kombinaci trastuzumab + kapecitabin + tukatinib, hlavně u pacientek s aktivním mozkovým postižením.

Třetí a další linie léčby
Volba terapie ve třetí a vyšších liniích léčby vždy závisí na léčbě v liniích předchozích, celkovém stavu pacientky i toxicitě předchozí léčby. Lze volit (dle předchozí léčby a přítomnosti aktivních mozkových metastáz) mezi léčbou kombinací tucatinib + kapecitabin + trastuzumab, T-DXd, T-DM1 (nemá úhradu po pertuzumabu a lapatinibu), případně pak lapatinib v kombinaci s kapecitabinem, lapatinibem v kombinaci s trastuzumabem či kombinací trastuzumabu s CHT. Léčebná strategie metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu je zobrazena na Obr. 6 a Obr. 7.

12.3.4 Terapie metastatického triple negativního karcinomu prsu

Terapie metastatického TNBC je dlouhodobě založena na CHT, nově je optimální léčebná strategie volena na základě výsledku vyšetření prediktivních markerů. U pacientek s pozitivitou PD-L1 je indikováno podání kombinace imunoterapie (atezolizumab nebo pembrolizumab) a CHT, přičemž musí být splněna indikační kritéria pro pozitivitu PD- L1 (pro atezolizumab ≥1 % dle Ventana SP142, nebo CPS ≥10 pro pembrolizumab). Pacientky se zárodečnou mutací BRCA1 nebo BRCA2 jsou vhodné k léčbě PARP inhibitory (olaparib, talazoparib) za podmínky, že byly léčeny CHT s antracykliny a taxany v rámci neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie. Olaparib je hrazen pouze u pacientek, které nebyly doposud léčeny chemoterapií pro metastatické onemocnění. Talazoparib může být použit i u pacientek léčených pro metastatické onemocnění CHT nebo kombinací CHT a IT. U pacientek se zárodečnou mutací PALB2 není olaparib ani talazoparib hrazen. Pokud je u této skupiny volena CHT, je vhodné zvážit podání platinového derivátu. U pacientek PD-L1 negativních s absencí zárodečné mutace BRCA1 nebo BRCA2 je léčba založena na CHT. U pacientek v dobrém klinickém stavu, s rychle progredujícím onemocněním a hrozícím orgánovým selháním lze volit kombinovaný chemoterapeutický režim s cílem dosažení co nejrychlejší léčebné odpovědi. U ostatních pacientek je vhodná léčba monoterapií. Konkrétní chemoterapeutický režim je volen dle klinického stavu pacientky, předchozí léčby a její efektivity. Při progresi onemocnění je preferováno podání sacituzumabu govitecanu v rámci II. linie léčby při splnění úhradových podmínek (alespoň dvě linie systémové léčby, z nichž alespoň jedna byla pro metastatické onemocnění). Při progresi onemocnění po II. linii léčby lze při dobrém klinickém stavu pacientky a léčebné odpovědi na předcházející linie pokračovat další linií paliativní CHT.
U pacientek s HER2-low karcinomem prsu indikováno podání T-DXd. (Obecné doporučení pro léčbu metastatického triple negativního karcinomu prsu je zobrazeno na Obr. 8. Přehled režimů, které lze použít v rámci léčby metastatického karcinomu prsu, je uveden v Tab. 8.

12.4. Terapie karcinomu prsu u mužů

Terapie je analogií léčby karcinomu prsu u žen. Každý pacient by měl být indikován ke genetickému testování.

Časný karcinom prsu u mužů
U časného karcinomu prsu je terapie stejně jako u žen indikována na základě fenotypu nádoru. Adjuvantní CHT je indikována stejně jako u ženského karcinomu prsu. Adjuvantní HER2 blokáda je indikována stejně jako u ženského karcinomu prsu. V adjuvantní HT je preferován TX. Délka standardně na 5 let. U pacientů, kteří dobře HT tolerují a mají vysoké riziko relapsu onemocnění lze pokračovat v podávání TX do celkové doby 10 let. Možno je zvolit i IA, ale ten by měl být vždy podáván současně s LH-RH analogy. U mužů by neměly být podávány bisfosfonáty v adjuvantní indikaci redukce relapsu onemocnění.

Metastatický karcinom prsu u mužů
U HR+/HER2 – nádorů je indikována HT +- s podáním inhibitoru CDK4/6. Lze podat palbociklib a ribociklib, pro tyto preparáty jsou k dispozici data, pro ribociklib není stanovena úhrada, plabociklib je hrazen u mužů s mBC v dávce 125 mg a 100 mg. Dále je možno podat TX, fulvestrant a IA s LH-RH analogy v sekvencích stejně jako u ženského karcinomu prsu. Cílená terapie podle HR, HER2 statutu, PDL-1 statutu, mutace v PIK3CA a mutace v BRCA1/2 by měla mít stejné indikace a kombinace stejně jako je tomu u ženského karcinomu prsu: Potřeba je vždy ale kontrola, zda je úhrada i pro muže s nádorem prsu, většinově tomu tak není.

12.5 Doporučení pro follow-up pacientek po léčbě pro karcinom prsu stádia I-III

Klinické vyšetření jedou za 3–4 měsíce během prvních 2 let (každých 6 měsíců u pacientek s nízkým rizikem relapsu nebo DCIS), každých 6–8 měsíců 3.–5. rok (interval dle rizika relapsu). Bilaterální MG jednou za rok, s doplněním UZ nebo MRI dle potřeby. Provedení UZ zvážit hlavně u pacientek s lobulárním karcinomem prsu. U asymptomatických pacientek nejsou další vyšetření (biochemie, nádorové markery, RTG plic, UZ jater, CT, PET/CT) doporučena. Pravidelné vyšetření kostní denzity u pacientek léčených IA nebo OFS. Vhodné pacientky nabádat ke zdravému životnímu stylu (pravidelné cvičení, kontrola váhy). HRT by u pacientek po terapii pro karcinom prsu neměla být indikována. U pacientek po bilat. mastektomii (s/bez rekonstrukce) není pravidlené vyšetřování pomocí zobrazovacích metod indikováno.

Literatura:

1. Gennari, A., André, F., Barrios, C. H., Cortes, J., De Azambuja, E., DeMichele, A., ... & Harbeck, N. (2021). ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis,
   staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Annals of oncology, 32(12), 1475-1495.
2. Balic, M., Thomssen, C., Gnant, M., & Harbeck, N. (2023). St. Gallen/Vienna 2023: Optimization of Treatment for Patients with Primary Breast Cancer–A Brief
   Summary of the Consensus Discussion. Breast Care, 18(3), 213-222.
3. Gradishar, W. J., Moran, M. S., Abraham, J., Abramson, V., Aft, R., Agnese, D., ... & Kumar, R. (2023). NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 4.2023:
   Featured Updates to the NCCN Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 21(6), 594-608.
4. Allison, K. H., Hammond, M. E. H., Dowsett, M., McKernin, S. E., Carey, L. A., Fitzgibbons, P. L., ... & Wolff, A. C. (2020). Estrogen and progesterone receptor
   testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update.
5. Wolff, A. C., Hammond, M. E. H., Allison, K. H., Harvey, B. E., Mangu, P. B., Bartlett, J. M., ... & Dowsett, M. (2018). Human epidermal growth factor receptor
   2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update. Archives of
   pathology & laboratory medicine, 142(11), 1364-1382.
6. NCCN Guidelines Breast Cancer, ver. 1.2025, https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
7. Loibl, S., André, F., Bachelot, T., Barrios, C. H., Bergh, J., Burstein, H. J., ... & Harbeck, N. (2024). Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis,
   treatment and follow-up. Annals of Oncology, 35(2), 159-182.