Před zahájením onkologické léčby musí být proveden staging onemocnění. U každého pacienta bychom měli zvážit možnosti
multioborového přístupu. Níže jsou uvedena indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multioborovém týmu:
a) svalovinu neinvadujici karcinomy (NMIBC):
1/very high-risk NMIBC, u kterých se kromě instilačni léčby zvažuje i radikální chirurgická léčba,
2/ NMIBC neodpovídající na BCG instilace (BCG-refrakterní, BCG-rekurentní).
b) pacienti s pT2 a vice onemocněním,
c) pacient s M1 postižením, u kterých se předpokládá multioborový přístup,
d) variantní histologie nádorů v jakémkoliv stádiu.
22.1 Stadium 0a (TaN0M0), stadium I (T1N0M0)
Základem léčby je transuretrální resekce (TUR).
Doporučována je jednorázová intravezikální aplikace chemoterapeutika po TUR v den výkonu (optimálně do 6 hodin).
Používaná cytostatika: mitomycin-C, epirubicin.
Opakovaná resekce (re-TUR) je doporučena v případě pochybností o úplnosti první resekce, u všech T1 tumorů a v případě absence svaloviny detruzoru v resekátu (neplatí pro TaLG/G1 a primární CIS).
Další postup, případně intravezikální léčba, závisí na riziku recidivy a progrese, které odhadujeme na základě prognostických faktorů:
- Rozlišení Ta a T1.
- Věk
- Stupeň buněčné diferenciace.
- Frekvence předchozích recidiv.
- Počet tumorů, plošný rozsah, případně přítomnost doprovodného ložiska Tis.
Aktualizovaný kalkulátor umožňuje výpočet rizika progrese (v případě obou klasifikací WHO – 1973 nebo 2004/2016 – je vhodné použít WHO 1973). Kalkulátor je dostupný na adrese https://nmibc.net/
Dále jsou nutné vždy pravidelné kontroly spočívající v cystoskopii a cytologickém vyšetření moči – viz follow-up.
Konkrétní postup (podle kalkulátoru rizika):
- U pacientů s nízce rizikovými tumory pouze kontroly – 3 a 9 měsíců od primoTUR a poté á 12 měsíců do 5 let včetně.
- U pacientů se středně rizikovými tumory další intravezikální chemoterapie* nebo intravezikální imunoterapie BCG vakcínou.
- U pacientů s vysoce rizikovými tumory intravezikální imunoterapie BCG vakcínou. V případě selhání léčby BCG vakcínou je indikována cystektomie, případně záchovný režim při nevhodnosti k cystektomii (= extenzivní TUR + RT + chemoterapie).
- U pacientů s velmi vysokým rizikem je vhodné diskutovat o provedení okamžité radikální cystektomie, případně záchovný režim, při nevhodnosti k cystektomii.
Používaná cytostatika:
mitomycin-C, epirubicin, gemcitabin
*Schéma (liší se dle použitého cytostatika): např. u mitomycinu-C se jedná většinou o 4 instilace v týdenních intervalech, další á 4 týdny do celkové doby 12 měsíců.
Používaná imunoterapie:
BCG vakcína
Schéma:
indukční fáze: 6 instilací v týdenních intervalech
udržovací fáze: 3 instilace v týdenních intervalech vždy ve 3, 6, 12 měsících, v případě vysokého rizika fakultativně dále 3 instilace v týdenních intervalech vždy à 6 měsíců do celkové doby 3 let.
Po třech a šesti měsících léčby je vhodné provést vícečetnou biopsii měchýře k ověření efektu instilací. (Pokud je k dispozici, je vhodné použít fotodynamickou diagnostiku – PDD). V případě selhání léčby BCG vakcínou je indikována cystektomie, případně záchovný režim, při nemožnosti cystektomie.
U pacientů s Ta/T1 high-grade nádory nebo Tis lze v případě nedostupnosti BCG nebo po selhání intravesikální léčby individuálně zvážit intravesikální termochemoterapii nebo radiofrekvenčně-indukovanou intravesikální chemohypertermii, která se provádí na specializovaných pracovištích.
22.2 Stadium 0is (TisN0M0)
Intravezikální instilace BCG vakcínou.
Schéma:
indukční fáze: 6 instilací v týdenních intervalech
udržovací fáze: 3 instilace v týdenních intervalech vždy ve 3, 6, 12 měsících, fakultativně dále 3 instilace v týdenních intervalech vždy à 6 měsíců do celkové doby 3 let.
Po třech a šesti měsících léčby je možné provést vícečetnou biopsii měchýře k ověření efektu instilací. (Pokud je k dispozici, je vhodné použít fotodynamickou diagnostiku – PDD). V případě selhání léčby BCG vakcínou je indikována cystektomie, případně záchovný režim, při nemožnosti cystektomie.
22.3 Stadium II a III
Staging a radikální chirurgickou léčbu provádí urolog. Indikace k radikální léčbě musí být na základě rozhodnutí multidisciplinárního týmu.
A. Radikální chirurgická léčba (radikální cystektomie a pánevní lymfadenektomie)
Možnosti neoadjuvantní a adjuvantní systémové léčby:
Neoadjuvantní systémová chemoterapie s cisplatinou v případě T2-T4a N0M0 tumorů se podává před cystektomií s cílem eradikace potenciálních mikrometastáz, respektive dosažení downstagingu (úroveň důkazů 1). Pouze s cisplatinou kombinované neoadjuvantní režimy prokázaly prodloužení přežití. V současnosti je neoadjuvantní systémová chemoterapie preferována před adjuvantní. U pacientů s hraniční či mírnou renální insuficiencí je možno rozdělit dávku cisplatiny na dva dny (35 mg/m2 – den 1 a 2, či den 1 a 8; úroveň důkazů 2B). Perioperativní chemoterapie s karboplatinou není v této indikaci doporučena. MVAC v klasickém dávkování není v neoadjuvanci doporučen pro vyšší toxicitu ve srovnání s režimy ddMVAC a gemcitabin/DDP.
Adjuvantní systémová chemoterapie je zvažována po cystektomii u lokálně pokročilých nádorů (pT3, pT4) a při průkazu lymfovaskulární invaze u pacientů, kteří nedostali neoadjuvantní chemoterapii a jsou cisplatina fit (definice níže) (úroveň důkazů 2B). Také je možné podání adjuvantní léčby nivolumabem a to v situacích uvedených v schématu níže, při pozitivitě exprese PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1% (úroveň důkazů 1).
Používaná cytostatika a imunoterapie:
metotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplatina, gemcitabin, nivolumab.
Použité režimy:
gemcitabin/DDP, ddMVAC, nivolumab v monoterapii
B. Multimodální měchýř šetřící postupy (kombinace TUR, radioterapie, systémové chemoterapie) v rámci protokolů u vybraných a informovaných pacientů (menší nádory T2, bez CIS).
Záchovné režimy:
Vhodné jen pro pacienty neschopné cystektomie nebo cystektomii odmítající. Podmínkou je provedení maximální TUR resekce nádoru (případně ve více dobách).
Příklad režimu chemoradioterapie: DDP 100mg/m2 à 3 týdny + konkomitantní radioterapie.
22.4 Stadium IV (lokálně pokročilý karcinom či metastatické onemocnění)
22.4.1 Lokoregionálně pokročilé nádory TxN1-3M0
A. Radikální chirurgická léčba u operabilních nádorů (radikální cystektomie a pánevní lymfadenektomie). Možnosti neoadjuvantní a adjuvantní systémové léčby:
Neoadjuvantní systémová chemoterapie před cystektomií s cílem dosažení down-stagingu (preference – úroveň důkazů 1). Adjuvantní systémová chemoterapie je zvažovanou možností léčby u cisplatina fit pacientů, zvláště nebyla-li podána neoadjuvantní léčba. Adjuvantní imunoterapie nivolumabem může být indikována, za podmínek uvedeném ve schématu odstavce 22.3. V případě reziduálního nádoru po cystektomii je zvažována radioterapie nebo paliativní chemoterapie dle celkového stavu pacienta.
B. Radioterapie u inoperabilních nádorů či u pacientů neschopných radikální operace, event. v kombinaci se systémovou chemoterapií dle celkového stavu pacienta.
22.4.2 Generalizované nádory TxNxM1
Metastatické onemocnění či lokálně pokročilé inoperabilní onemocnění (mUC)
Níže uvedené schéma poskytuji doporučení k léčbě (mUC), za indikaci léčby je plně odpovědný klinický onkolog, je nutné přihlédnout k aktuálním podmínkám úhrady (sukl.cz), celkovém stavu pacienta a jeho onemocnění a cílům léčby. V současnosti není dostatek důkazů pro rozdílnou léčbu metastatického uroteliálního karcinomu podle lokalizace primárního nádoru (močový měchýř, uretra, močovody, ledvinné pánvičky).
První linie léčby mUC
Výběr léčby generalizovaného uroteliálního karcinomu by měl vycházet z klinického stavu pacienta, dostupnosti léčiv a důkazní úrovně. Režimy obsahující imunoterapii (avelumab, pembrolizumab, nivolumab) představují nový standard péče, s možností individualizace podle potřeb pacienta.
V první linii léčby generalizovaného uroteliálního karcinomu jsou doporučovány následující terapeutické režimy, přizpůsobené stavu pacienta a jeho komorbiditám:
1. Enfortumab vedotin s pembrolizumabem (úroveň důkazu 1)
• Doporučený režim pro většinu pacientů bez ohledu na vhodnost pro léčbu cisplatinou.
• Tento režim dosahuje nejvyššího podílu kompletních a parciálních remisí, nejdelšího mediánu přežití bez progrese (PFS) a podobného mediánu celkového přežití (OS) ve srovnání s jinými režimy.
• Použití je omezeno přítomností kontraindikací, například jako jsou klinické faktory zahrnuté ve skóre EVITA (např. neuropatie ≥ stupně 2, těžká hyperglykémie, GFR ≤ 45 ml/min, ECOG ≥ 2, retino či keratopatie).
2. Cisplatina/gemcitabin s nivolumabem (úroveň důkazu 1)
• Preferovaný režim u pacientů vhodných k léčbě cisplatinou, zejména pokud mají pouze uzlinové postižení.
• Ve srovnání s klasickou platinovou chemoterapií přináší lepší kontrolu onemocnění, delší PFS a OS.
3. Platinový režim (cisplatina/karboplatina) s gemcitabinem a následnou udržovací léčbou avelumabem
• Plnohodnotnou alternativou pro pacienty nevhodné ke kombinaci enfortumabu vedotinu s pembrolizumabem.
• Udržovací léčba avelumabem je standardem u pacientů, kteří dosáhnou kontroly onemocnění během chemoterapie
(úroveň důkazů 1).
4. ddMVAC (dávkovaně zahuštěný režim methotrexátu, vinblastinu, doxorubicinu a cisplatiny)
• Možnost volby u vybraných pacientů s dobrou celkovou kondicí, přestože důkazní podpora je slabší (úroveň důkazů 2A).
Pacienti nevhodní pro cisplatinu
• Pro pacienty, kteří nejsou schopni podstoupit cisplatinovou chemoterapii, je preferována chemoterapie na bázi karboplatiny s gemcitabinem, následovaná udržovací léčbou avelumabem.
• Alternativně lze u pacientů s expresí PD-L1 indikovat pembrolizumab nebo atezolizumab (úroveň důkazů 2A).
Druhá linie léčby mUC
V případě progrese onemocnění během nebo po první linii léčby:
1. Platinový režim, pokud nebyl použitý v první linii léčby (úroveň důkazů 2A)
2. Rechallenge platinového režimu v odstupu 1 roku a více od platinového režimu (úroveň důkazů 2B)
3. Pembrolizumab
- Standardní imunoterapie bez ohledu na expresi PD-L1 (úroveň důkazů 1).
4. Alternativní chemoterapie
- Vinflunin, paclitaxel nebo docetaxel u pacientů nevhodných pro pembrolizumab (úroveň důkazů 2A).
5. Enfortumab vedotin
- Indikován u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím mUC, kteří již podstoupili chemoterapii obsahující
platinu a terapii inhibitory PD-1/PD-L1 (úroveň důkazů 1).
6. Erdafitinib
- Indikován u pacientů s aberací FGFR3, kteří již byli léčeni inhibitory PD-1/PD-L1 (úroveň důkazů 1)
Doporučení pro výběr léčebného režimu
• Léčebný režim by měl být volen individuálně na základě klinických charakteristik pacienta, včetně celkového funkčního stavu (ECOG), komorbidit (např. renální insuficience, diabetes) a compliance.
• Skóre EVITA může být vodítkem při rozhodování o léčbě kombinací enfortumabu vedotinu a pembrolizumabu.
• U pacientů, u nichž není dostupná úhrada enfortumabu vedotinu s pembrolizumabem, je režim na bázi platinové chemoterapie
s udržovacím avelumabem ekvivalentní v rámci OS.
Používaná chemoterapie a imunoterapie:
metotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplatina, karboplatina, gemcitabin, paklitaxel, vinflunin, enfortumab vedotin, nivolumab, pembrolizumab
V níže uvedené tabulce jsou uvedeny kontraindikace k podání cisplatiny (cisplatina„unfit“ pacienti) – stačí splnění jedno ho parametru. U poruchy sluchu je indikace k podání cisplatiny na zvážení klinického onkologa. Kromě níže uvedených se uplatňují obecné kontraindikace chemoterapie (ECOG ≥ 3, závažné komorbidity zásadně ovlivňující přežití nebo orgánové funkce, dále aktivní závažná infekce, nesouhlas a nespolupráce pacienta).
Literatura:
- NCCN Guidelines v.5. 2024, Bladder Cancer.
- Powles T, Bellmunt J, Comperat E, et al. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice
Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):244-258.
22.5 Doporučená prediktivní vyšetření u kandidátů na systémovou léčbu
1/ PD-L1 exprese, fakultativně FGFR3 aberace a další cílitelné mutace (multigenový NGS onkopanel)
22.6 Follow up karcinom močového měchýře
Cílem sledování je včasný záchyt relapsu s cílem prodloužení přežití. Klinické vyšetření má být zaměřeno na možné symptomy relapsu a nežádoucí účinky proběhlé léčby. O indikaci jednotlivých vyšetření rozhoduje ošetřující lékař, který provádí dispenzarizaci.
A. Neinvazivní tumor močového měchýře
Základním vyšetřením je cystoskopie a cytologie moči. Četnost návštěv se liší podle rizikové skupiny (viz 22.1.3.)
V případě nízkého rizika kontroly za tři a devět měsíců po TUR a poté ročně po dobu nejméně pěti let. V případě vysokého rizika kontroly à 3 měsíce první dva roky, poté à 6 měsíců do pěti let od TUR a poté ročně dlouhodobě. Kontroly u středního rizika jsou plánovány individuálně mezi výše uvedenými rizikovými skupinami.
Zobrazovací metody: u tumorů vysokého rizika IVU nebo CT-IVU (nebo jiná zobrazovací metoda dle renálních funkcí) jednou ročně do 5 let včetně a poté každé dva roky do 10 let.
B. Invazivní tumor močového měchýře po radikální cystektomii
Dispenzarizace je prováděna ve spolupráci urologa, onkologa, event. praktického lékaře. Součástí sledování jsou laboratorní vyšetření (renální funkce, cytologie moči, močový sediment, jaterní enzymy, elektrolyty, krevní obraz, krevní plyny) prováděny v intervalu 3–6 měsíců po dobu dvou let a poté jednou ročně dlouhodobě.
Zobrazovací metody (CT hrudníku, břicha a malé pánve s vylučovací fází, UZ břicha a pánve) by měla být indikována na základě rizika možné rekurence onemocnění v intervalu à 6 měsíců po dobu 3 let a poté à 1 rok po dobu 5 let. Po uplynutí 5 let se provádí další sledování dle klinického projevu možného relapsu a stupně rizika rekurence onemocnění, jednou ročně by měl být proveden USG ledvin k vyloučení obstrukce horních cest močových. Dispenzarizace po 5 letech je možná ve spolupráci s praktickými lékaři, vždy však ve spolupráci s urologem.
C. Invazivní tumor močového měchýře po záchovné terapii
Dispenzarizace prováděna ve spolupráci onkologa, urologa a event. praktického lékaře. Laboratorní a zobrazovací vyšetření jsou prováděny v podobně jako u pacientů po cystektomii (nemusí být kontrolovány krevní plyny). Dalším vyšetřením v průběhu sledování je pravidelná cystoskopie, cytologie moči a ke zvážení restagingová TUR po ukončení radioterapie. Kontroly by měly být prováděny v intervalu 3–6 měsíců po dobu 2 let a následně v intervalu 6–12 měsíců dlouhodobě. Dispenzarizace po 5 letech je možná ve spolupráci s praktickými lékaři.
