Zkušenosti s podáváním bevacizumabu u metastazujícího kolorektálního karcinomu u pacientů starších 65 let v ČR.

Úvod

Incidence kolorektálního karcinomu neustále narůstá a ČR zaujímá 1. místo na světě u mužů a 7. místo u žen. Ročně je u nás diagnostikováno přes 8000 nových případů, z toho 25% ve stádiu IV. 2/3 všech nemocných ve stádiu IV jsou starší 65 let, 45% je starších 70 let a 28% je starších 75 let.

Dnes je standardní součástí první linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) v ČR protilátka proti VEGF bevacizumab. Příznivý vliv přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii (CHT) na prodloužení celkového i bezrelapsového přežívání byl poprvé prokázán ve studii Hurwitzově (s režimem IFL), následně byl potvrzen v dalších studiích s jinými režimy. Totéž potvrdily také analýzy registrů, např. amerického BRiTE, First BEAT nebo českého klinického registru Avastin. Počty objektivních odpovědí se pohybují mezi 35-53%, medián celkového přežití (OS) 19-28 měsíců a medián bezrelapsového přežívání (PFS) 10-11 měsíců. S léčbou bevacizumabem se objevily nebo zhoršily již existující komplikace, jako je hypertenze, proteinurie, trombembolie, krvácení a perforace GIT.

Cílem naší práce bylo zhodnocení efektu léčby bevacizumabem u pac. starších 65, 70 a 75 let vč. výskytu nežádoucích účinků, srovnat je výsledky dosaženými v celém souboru pacientů a poté je porovnat i s publikovanými výsledky analýz mezinárodních studií a registrů.

Pacienti a metodika

V ČR je od roku 2005 možno podávat v 1. linii mCRC bevacizumab, lze jej podat s jakýmkoliv režimem, založeným na fluoropyrimidinu. Podávání je omezeno na Komplexní onkologická centra (KOC) a podléhá hlášení do klinického registru Avastin, spravovaného IBA MU Brno. Ke statistickému zpracování jsme použili s laskavým svolením vedoucích KOC celý registr Avastin.

Provedli jsme zhodnocení dostupných předléčebných údajů z registru, údajů o průběhu léčby a výsledků léčby. Hodnotili jsme dosaženou odpověď na léčbu, medián celkového (OS) a bezrelapsového přežití (PFS) a výskyt nežádoucích účinků jistě nebo velmi pravděpodobně spojených s léčbou bevacizumabem. Výsledky byly zpracovány pro celý soubor a dále pro podskupiny pacientů starších 65 let, starších 70 let a starších 75 let.

Výsledky

K 1.1.2010 bylo do registru Avastin zařazeno celkem 1936 pacientů, z toho pro účely hodnocení bylo možno použít 1783 záznamů. Z nich bylo 480 (27%) pacientů starších 65 let, 177 (10%) starších 70 let a 42 (2,4%) starších 75 let. Počty pacientů léčených v jednotlivých letech se neustále zvyšují a zvyšuje se i podíl pacientů ve vyšších věkových skupinách. Roční podíl zařazených pacientů starších 70 let se za poslední 3 roky zvýšil z 3,9 na 13,5%. Skupiny se nelišily v zastoupení pohlaví, lokalizaci metastáz, TNM klasifikaci, předléčebné hladině CEA, histologii a linii léčby. Medián doby podávání bevacizumabu v celém souboru byl 22,6 měsíců a ve skupině starších 65 let 19,0 měsíců. Srovnatelné byly i podíly pacientů s ukončenou léčbou, stejně jako důvody tohoto ukončení. Ve skupině pacientů starších 65 let bylo vyšší zastoupení hypertenze v anamnéze (43,3%) oproti celému souboru, kde hypertenze byla jen u 27,4%.




Co se týká použitého režimu CHT, v celém souboru převládaly režimy s oxaliplatinou (FOLFOX4 a XELOX), které byly podávány u více než 60% pacientů. Totéž platí i pro skupinu starších 65 let, pouze v podskupině pacientů nad 70 let byl režim XELOX často nahrazován samotnou Xelodou a podle očekávání bylo minimální zastoupení režimů s irinotekanem.

Počty odpovědí a přežívání pacientů v registru Avastin uvádí souhrnně tabulka 1 a přehled nežádoucích účinků uvádí graf 1.

Diskuze

Zařazování pacientů starších 65 let do studií a následně i do rutinní léčby neodpovídá jejich podílu na celkovém počtu nemocných ve IV. stádiu mCRC. I když představují 2/3 všech případů, jejich podíl v registru Avastin činil pouze 27%, ve studiích je situace podobná. V roce 2009 byly publikovány 2 velké analýzy původních studií, Kabbinavarem a spol. (2 studie) a Cassidym a spol. (4 studie), které si vzaly za cíl zhodnotit efekt a nežádoucí účinky bevacizumabu u věkové skupiny pacientů starších 65 let ve srovnání s pacienty, léčenými jen CHT. Na ASCO 2008 byly publikovány Kozloffem a spol. výstupy z registru BRiTE, týkající se pacientů starších 65 let.

Obě analýzy uzavřely, že přidání bevacizumabu k CHT založené na fluoropyrimidenech u pac. starších 65 let zlepšuje PFS a OS podobně jako u mladších pacientů, bez ohledu na dávkování bevacizumabu a použitý režim CHT. Současně rizika léčby bevacizumabem nepřekračují ta, pozorovaná u mladších nemocných. V Cassidyho analýze byl ve skupině s bevacizumabem nad 65 a nad 70 let zaznamenán vyšší počet trombembolických příhod, zejm.arteriálních.

Tabulka 2 uvádí srovnání výsledků z mezinárodních analýz a registrů pro skupinu starších 65 let a tabulka 3 uvádí výskyt nežádoucích účinků jistě a velmi pravděpodobně spojených s bevacizumabem u téže věkové skupiny.

Závěry

Použití bevacizumabu v léčbě pacientů starších 65 let má přínos v podobě prodloužení OS i PFS podobně jako u mladších nemocných. Léčba je dobře snášena a ve vyšších věkových skupinách nevykazuje zvýšené riziko nežádoucích účinků. Opatrnosti je třeba u skupiny nemocných starších 70 let, kde většina analýz ukázala vyšší riziko trombembolických příhod a zhoršení hypertenze. Údaje z klinických registrů (Avastin, BRiTE) ukazují lepší parametry přežití než v klinických studiích. Hodnoty nežádoucích účinků léčby uváděné v klinickém registru Avastin se zdají být podhodnocené oproti zahraničním údajům.

Literatura

1. www.svod.cz
   
2. Kocáková I.: Bevacizumab v 1. a dalších liniích léčby nemocných s kolorektálním karcinomem, Farmakoterapie, Kolorektální karcinom 2009, 74-80, 2009
   
3. Kabinavar F. F.: Addition of Bevacizumab to Fluorouracil-Based First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: Pooled Analysis of Cohorts of Older Patients From Two Randomized Clinical Trials, J Clin Oncol 27:No 2,199-205, 2009
   
4. Cassidy J. et al.: Effect of bevacizumab in older patients with metastatic colorectal cancer: pooled analysis of four randomized studies, J Cancer Res Clin Oncol, 2009
   
5. Kozloff M. F. et al.: Safety and effectiveness of bevacizumab (BV) and chemotherapy (CT) in elderly patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the BRiTE observational cohort study, J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl;abstr 4026)
   
6. Kabbinavar F. F., Shah A.: Guidelines for the management of side effects of bevacizumab in patients with colorectal cancer, Cancer Therapy Vol 6, 327-340, 2008