Zhoubné nádory ledvinného parenchymu – prognostické faktory

Standardní léčbou renálních karcinomů je operační resekce. Pokud jde o chirurgické postupy, původní koncepce co nejradikálnějšího odstranění postižené ledviny vč. Gerotovy facie a ipsilaterální adrenální žlázy je v současné době stále častěji nahrazována méně invazivními postupy, které lze obecně charakterizovat jako postupy nefron šetřící.

To je umožněno především časnější diagnostikou, novými poznatky o biologické povaze renálních karcinomů, možnostmi exaktnějšího stanovení stádia onemocnění, ale i zaváděním nových technologii do oblasti léčby nádorů ledvin (laparoskopie, kryoablace, radiofrekvenční ablace, intersticiální fotonová radiační ablace, intersticiální laserová ablace, ablace s využitím mikrovlnné terapie).

 Velmi výrazným problémem je však další progrese onemocnění, které bylo v době provedení operačního výkonu v patologicky lokalizovaném stádiu. Až u třetiny pacientů se tak můžeme setkat v různém časovém horizontu jednak s lokální recidivou, ale i vzdálenou diseminací. To je spojeno se signifikantní mortalitou, což je způsobeno především limitovanou efektivitou možných léčebných postupů u diseminovaného onemocnění.

V současné době je v popředí snaha o vytipování těch pacientů, kteří jsou zvýšenou měrou vystaveni  riziku  další  progrese  onemocnění.  Existují    různé  prognostické  modely  právě k identifikaci jedinců se zvýšeným rizikem, které vychází z faktorů, které lze rozdělit do několika skupin: faktory klinické, anatomické, histologické, molekulární.

Klinické faktory:

Symptomatologie - přibližně u 10% pacientů se renální karcinomy projevují klasickými symptomy - bolestí v boku, abdominální rezistencí a hematurií. Především širokým využíváním neinvazivních zobrazovacích metod (UTZ) je tato klinická manifestace vzácná a většina tumorů je ve skutečnosti detekována náhodně a v nižších stádiích než jejich symptomatické varianty. Thompson a Peek zjistili, že 82 % náhodně detekovaných tumorů bylo ve stadiu l nebo ll a naopak pouze 32 % symptomatických tumorů bylo odhaleno v časném stadiu. U pacientů s náhodně detekovanými tumory byla po terapii zaznamenána lepší doba přežití po dobu 10 let než u pacientů se symptomatickými tumory (90 % vs 30 %).

Přibližně u 10-40 % pacientů, u nichž byl diagnostikován renální karcinom, jsou přítomny paraneoplastické symptomy (anemie, trombocytóza, febrilie, kachexie, Staufferův syndrom). Bylo prokázáno, že přítomnost paraneoplastických syndromů představuje nezávislý rizikový faktor ovlivňující progresi onemocnění a snížení doby přežití specifické pro karcinom.

Sérové markery

C-reaktivní protein (CRP) je reaktant akutní fáze produkovaný primárně v játrech jako reakce na elevaci cytokinů, zejména IL-6. I když je v praxi nejvíce využíván jako zánětlivý parametr,  je  prokázána  i jeho  prognostická  hodnota  (předoperační  i pooperační  elevace) u RCC z hlediska rizika rekurence a vzniku metastáz po nefrektomii. Lepším prediktorem je pooperační hodnota – pacienti s přetrvávající elevací CRP, s rizikem proporcionálně zvýšeným podle absolutní hodnoty, by tedy měli být sledováni intenzivněji než ti, u kterých dojde po operaci k normalizaci.

Serum amyloid A (SAA) je hlavním apolipoproteinem HDL. Jedná se o protein akutní fáze produkovaný v játrech, ale i extrahepatálně různými nádory. Při srovnání sérových hladin u pacientů s lokalizovaným RCC (N0M0), s postižením lymfatických uzlin (N1M0), metastatickým RCC (M1) a u zdravých jedinců byla zjištěna signifikantní elevace u M1 pacientů, zatímco u pacientů s lokalizovaným nádorem a kontrolní skupinou nebyl zjištěn rozdíl. Hladina SAA signifikantně korelovala s T stadiem a stupněm diferenciace. Dle autorů je tedy SAA vhodným nástrojem pro detekci vzdálených metastáz, ale nikoliv pro časnou diagnostiku karcinomu ledviny. Zároveň je SAA signifikantním nezávislým faktorem pro přežívání pacientů s RCC.

Sedimentace, ferritin, bazický fetoprotein (BFP) – korelace se stádiem onemocnění.

 PředoperačnÍ plazmatická hladina fibrinogenu - studie Hutterer et al, 994 pacientů, zvýšená hladina fibrinogenu – horší tumor specifické přežití, kratší interval do progrese, snížené celkové přežití

Anatomické faktory

Asi nejlépe je prozkoumána závislost vývoje onemocnění na jeho rozsahu – TNM klasifikaci, kde jako významný nezávislý prognostický faktor je hodnocen lokální patologický rozsah (pT) nádoru. Prognóza je lepší u nádorů nepřesahujících ledvinu (T1-2) ve srovnání s nádory penetrujícími do okolí (T3-4). V případě karcinomů omezených pouze na vlastní ledvinu, nepřesahujících 7 cm (T1), dosahuje pětiIetého přežití až 90% pacientů, u větších nádorů cca 60% pacientů, při postižení uzlin či invaze do okolních velkých žil maximálně 40% a při metastatickém rozsevu přibližně 5% pacientů.

Údaje týkající se doby přežití u onemocnění stadia T3 jsou někdy protichůdné. Přímá invaze nadledvin (T3a) má signifikantně horší prognózu než onemocnění zasahující perinefrickou tukovou tkáň nebo tkáň renálního sinu (0 % vs 36 % doby přežití specifické pro karcinom po dobu 5 let,)

Vzdálené metastázy – horší prognóza metastáz diagnostikovaných současně s primárním tumorem. Delší časový interval do detekce mts – lepší prognóza. Nejlepší prognóza – plicní…viscerální…kostní mts.

Histologické faktory 

Určení histopatologického stupně diferenciace nádoru ( grade) – podle Fuhrmanové je dalším významým prognostickým faktorem. Bylo prokázáno, že pacienti s tumory vyššího grade (grade podle Fuhrmanové 3 a 4) mají horší dobu přežití specifickou pro karcinom a dobu přežití bez výskytu metastáz než pacienti s tumory s nižším grade (grade 1 a 2). Pětileté přežití u G1 tumorů – 94%, u G4 - 31%

Histologický podtyp má rovněž signifikantní vliv na dobu přežití 5 let, která kolísá od 87 % u chromofobního a papilárního karcinomu, po 69 % u karcinomu z jasných buněk, a která je velmi krátká u tumoru ze sběrných kanálků.

Mikrovaskulární  invaze  (MVl)  –  bylo  prokázáno,  že  mikrovaskulární  invaze  souvisí s recidivou a  vznikem  metastáz.   U 39 % pacientů s MVl došlo po střední době 72 měsíců k progresi onemocnění, zatímco pouze u 6,2% pacientů bez MVl došlo po 60 měsících k progresi onemocnění. U onemocněnÍ T1N0M0 s MVl byla během 1 roku po nefrektomii zaznamenána 45% míra progrese. Ve studii zahrnující 230 pacientů byla recidiva zaznamenána u 46% pacientů s MVI, ale pouze u 6 % pacientů bez MVI.

Sarkomatoidní změny – sarkomatoidní změny se mohou vyskytovat u jakéhokoliv typu RCC. Pacienti s tumorem se sarkomatoidními změnami mají všeobecně špatnou prognózu se střední dobou přežití 9-19 měsíců, 22% délkou doby přežití po dobu 5 let a 13% mírou doby přežití po 10 let (vs. 79 % 76 % u pacientů s tumorem bez sarkomatoidních změn). Histologicky prokázaná nekróza tumoru se vyskytuje přibližně u třetiny všech renálních karcinomů a je spojena s 3x vyšším rizikem úmrtí na karcinom.

Molekulární faktory 

V posledních desetiletích došlo k bouřlivému rozvoji molekulárně biologických diagnostických technologií, které umožnily lepší pochopení mechanizmů vzniku a progrese nádorových onemocnění. Tento vývoj se nevyhnul ani oblasti urogenitálních tumorů vč. nádorů ledvin, kde byly postupně získány informace o molekulárně genetických charakteristikách většiny renálních karcinomů.

Kromě oblasti diagnostiky a především možnosti zpřesnění klasifikace jednotlivých nádorů, se ukazuje perspektiva využití některých nových tkáňových markerů které by se mohly stát užitečnou součástí prognostických modelů, kde by mohly přispět k daleko větší přesnosti předpovědi dalšího vývoje onemocnění. Další možností je jejich využití k upřesnění případné cílené léčby.

Všeobecně je však nutno konstatovat, že v současné době není k dispozici žádný validní, specifický nádorový marker, který by bylo možno rutinně využít v klinické praxi jak pro diagnostiku, tak pro monitorování dalšího průběhu onemocnění, vč.predikce jeho dalšího vývoje a hodnocení jednotlivých potenciálních markerů je předmětem řady klinických studií.

Hypoxií indukovaný faktor 1 alfa ( HIF-1α) – je rozhodující faktor v buněčné odpovědí na hypoxii. Vysoce agresivní, rychle rostoucí tumory jsou poměrně nedostatečně oxygenovány, což vede k adaptaci nádorových buněk na hypoxii zvýšením produkce HIF-1α. Někteří autoři zjistili, že zvýšená exprese HIF-1α je v těsné korelaci s expresí VEGF a úroveň jejich exprese je signifikantně vyšší u metastatického renálního karcinomu. Akumulace HIF-1α je rovněž spojena s deficitem proteinu VHL.

K nověji udávaným molekulárním faktorům RCC patří nukleární transkripční faktor HIF 2 α

N a cytoplazmatický transkripční faktor HIF 2 α C. 

HIF 2 α N – vyšší exprese spojena s výskytem, spíše menších RCC s nižším G a s delším tumor specifickým přežitím.

HIF 2 α C – vyšší exprese spojena s s vyšším výskytem postižení lymfatických uzlin a vzdálenými metastázami, RCC jsiou s vyšším G.

Poměr HIF 2 α C/N – predátor tumor specifického přežití

Vaskulární   endoteliální   růstový   faktor   (VEGF)   –   růstový   faktor   pro   endotelie s mitogenním efektem na endotelové buňky. Protože zvyšuje cévní permeabilitu, je někdy označován jako VPF ( vascular permeability factor). Při hypoxii je zvýšená exprese VEGF podmíněná aktivitou HIF-1α. Další podmínkou pro mitogenní účinek VEGF je koncentrace NO, která je vzhledem k vysoké aktivitě NO syntetázy v nádorové tkáni vysoká, což představuje důležitý faktor neoangiogeneze v nádorové tkáni.

Produkce VEGF je rovněž spojena s alterací genu VHL, jeho produkce koreluje s gradingem a stagingem a vyšší hladiny VEGF jsou spojeny s agresivnějším fenotypem renálních karcinomů. Podle některých studií VEGF-A nebyl potvrzen jako nezávislý prediktor pro lokalizované tumory, nicméně vyšší exprese receptoru VEGFR-1 jednak v epiteliálních buňkách tumoru, jednak v endotelu cév znamená horší prognózu. Obdobně zvýšená exprese VEGF-D a receptorů VEGFR-2 a VEGFR-3 vede ke zvýšené lymfangiogenezi,  tím  ke zvýšení metastatického potenciálu a tedy horší prognóze.

V posledních letech došlo právě v této oblasti k výraznému rozšíření terapeutických možností díky rozvoji cílené terapie působící na úrovni signálních drah angiogeneze. Podle některých studií jsou právě pacienti se zvýšenou expresí VEGFR-1 kandidáty adjuvantní terapie zaměřené právě na potlačení neoangiogeneze. 

Park a kol – Miláno 2013 – prognostický význam PDGF-β-R u lokalizovaného RCC – 758 pT1/pT2 N0 RCC, RANE/NSS – sledován výskyt VEGF,VEGFR, PDGF-β, PDGF-β-R

Zvýšená exprese PDGFβ-R = zvýšené riziko recidivy lokalizovaného RCC po terapii, toto nebylo prokázáno pro VEGF , VEGR-R

Možnost intenzivnější dispenzarizace a včasné indikace adjuvance

Karboanhydráza IX ovlivňuje za normálních okolností regulaci pH na buněčné úrovni v případě hypoxie. Je exprimována téměř výlučně u světlebuněčného karcinomu ledviny, velmi  vzácně  u  ostatních  subtypů  RCC.  V normálních  tkáních  je  exprese  prokazatelná v žaludeční sliznici, žlučovodech a pankreatu – expresi v normálních epiteliálních renálních buňkách blokuje právě VHL protein. Studie analyzující imunohistochemickými metodami preparáty po nefrektomii prokázaly zvýšenou agresivitu tumorů a horší přežívání pacientů s CCRCC v případě nízké exprese CA IX.

Ki-67 je akcepovaným markerem buněčné proliferace. Jeho zvýšená exprese v nádorové tkáni CCRCC koreluje s vyšším gradingem dle Fuhrmanové a horší prognózou. Dle novějších studií je tento marker použitelný i v predikci rekurence RCC po radikální nefrektomii u pacientů s lokalizovaným nádorem. Spolu s patologickým stadiem (pT1 vs. ≥ pT2) a přítomností mikrovaskulární invaze je zvýšená exprese Ki-67 považována za nezávislý prognostický faktor - v případě pozitivity jednoho, dvou nebo všech tří těchto faktorů je riziko rekurence 7,1%, 24% resp. 77%.

P53 – tento gen je lokalizován na 17. chromozomu a jeho mutace provází více než 50% maligních onemocnění, u karcinomů ledvin se s mutací genu p53 můžeme setkat ve 20-50% v závislosti na histologickém typu nádoru, přičemž papilární renální karcinom má nejvyšší incidenci patologické exprese. Protein p53, který je produktem tohoto genu je někdy také označován jako „strážce genomu“. Mutace mohou stabilizovat protein p53 a způsobit tak jeho jadernou akumulaci, což umožňuje jeho detekci. Pokud jde o jeho význam u renálních karcinomů, jsou výsledky nejednoznačné. Některé práce hodnotí expresi p53 jako nezávislý prognostický faktor zhoršené prognózy jiné práce však tato hodnocení nepotvrzují.

Pokud bylo hodnoceno přežití bez progrese pro jednotlivé histopatologické podtypy, signifikantní souvislost mezi přežitím bez progrese a expresí p53, byla zaznamenána pouze u pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem.

CXCR 3 – receptor pro cytokiny indukované interferonem je považován za nezávislý prediktor intervalu do progrese po nefrektomii. Snížení exprese CXCR 3 je spojováno se snížením doby do progrese. Na základě multivariantních analýz je u pacientů se sníženou expresí CXCR 3 2,5x vyšší riziko progrese po nefrektomii.

Matrix metaloproteináza 2a, Matrixmetaloproteináza 9 ( MMP 2, MMP 9) – enzymy, které působí proteolyticky na bazální membránu endotelií a extracelulární matrix. Vytváří prostor pro nově vznikající cévy a svým působením tak usnadňují angiogenezi. Podporují také motilitu endotelií a invazi nádorových buněk do cévní stěny. Kromě angiogenezy se tak podílí i na vzniku metastatického šíření nádorů.

Elevace MMP koreluje s agresivitou, gradem tumoru a dobou přežívání. MMP 2 a MMP 9 jsou často exprimovány spolu s CXCR 4 a zřejmě jsou spooluregulovány spolu s pVHL a HIF.

Insulin-like růstový faktor II mRNA vázající protein (IMP 3) - zvýšená exprese tohoto faktoru byla detekována u většího množství solidních nádorů. U nádorů ledvin, byla tato zvýšená exprese detekována v 17% nádorů a je popisována korelace se stádiem tumoru, gradingem. Exprese IMP 3 je považována na základě multivariantních analýz za signifikantní nezávislý prediktor doby do diseminace a celkového přežití. Podle těchto údajů 85% primárních nádorů, které byly IMP 3 pozitivní bylo spojeno s metastatickým onemocněním v době nefrektomie, nebo krátce po ní. Z podskupiny pacientů, kteří měli patologicky lokalizované onemocnění bylo 15% IMP 3 pozitivní. Z této podskupiny 80% pacientů progredovalo v průměru za 38 měsíců oproti 13% progredujících pacientů IMP 3 negativních.

K přesnějšími stanovení prognózy lze rovněž použít některé skórovací systémy, které byly vytvořeny na základě multivariantních analýz různých rizikových faktorů - např. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center kritéria, nomogramy University of Montreal, Heng kritéria) Výhoda těchto nomogramů je v tom, že umožňují hodnocení prediktivní přesnosti (PA), která umožňuje objektivní hodnocení všech nových prediktivních parametrů- (Karakiewicz et al: A preoperative prognostic model for patiens treated with nephrectomy for renal cell carcinoma. Eur Urol 2008, Jul 25, Raj et al: Preoperativ nomogram predicting 12-year probability of metastatic renal cancer. J Urol 2008, 179(6).

V posledních letech byly publikovány studie, ve kterých bylo ve výzkumu renálního karcinomu využito DNA čipových technologií. Tyto studie byly zaměřeny na hodnocení profilu genové exprese renálního karcinomu a jejich výstupem byla řada genů, jejichž exprese se významně lišila mezi nádorovou tkání a normálním parenchymem ledviny. Tímto způsobem by|y identifikovány nové potenciální markery renální karcinogeneze. Byly potvrzeny některé geny, jejichž nadměrná exprese v renální nádorové tkáni byla opakovaně detekována ve více studiích - endotelin 1, 9glukózový přenašeč GLUT9, lGF-vázajicí protein 3 v nádorech typu konvenčního renálního karcinomu, alfa-metyl-CoA racemáza u papilárního renálního karcinomu nebo KlT (CD117) u chromofobního renálního karcinomu. Tyto geny se podílejí zejména na regulaci buněčného metabolizmu, angiogeneze a signální transdukce.

Obecně lze do budoucna předpokládat, že identifikace a ověření signifikantní prediktivní úrovně  molekulárně  biologických  markerů  renálních  karcinomů  umožní  jednak  daleko přesnější identifikaci pacientů s vysokým rizikem progrese onemocnění po chirurgické léčbě než jaké jsme schopni v současnosti, jednak umožní vytipovat pacienty, kteří mohou profitovat s cílené terapie.

Závěr (doporučení EAU): 

Při hodnocení pravděpodobné prognózy dalšího vývoje RCC je vždy nutné stanovit stádium onemocnění na základě TNM klasifikace (B)

Stanovení gradingu podle Furmanové a stanovení histologického podtypu RCC. (B)

Rutinní použití prognostických systémů nomogramů se nedoporučuje, jejich použití je vyhrazeno pro zařazování pacientů do klinických studií. (B)

V současné době nelze v běžné klinické praxi použít žádný molekulární marker ke stanovení prognózy onemocnění. (B)

Literatura u autora