Zhoubné mezenchymální a smíšené nádory dělohy - možnosti léčby.

Sarkomy měkkých tkání, mezi které náleží i zhoubné mezenchymální a smíšené nádory dělohy, jsou poměrně vzácnou skupinou nádorových onemocnění, tvořící cca 2% všech malignit. V průběhu posledních 50 let však dochází k mírnému nárůstu incidence těchto malignit u obou pohlaví. Jedná se o značně heterogenní skupinu nádorů, která má původ v mezenchymální tkáni. Současný stav incidence sarkomů a smíšených zhoubných nádorů dělohy ve srovnání s jinými gynekologickými malignitami popisuje tabulka č.1.

Tabulka 1: Incidence – vybrané diagnózy, ženy, Česká republika, 2006.



Tyto raritní tumory, tvořící zhruba 2–5% všech malignit dělohy, jsou většinou biologicky velmi agresivní. Celkové pětileté přežití bez ohledu na stádium se pohybuje kolem 42%. Mezi hlavní rizikové faktory patří věk (40–60 let), absolvování radioterapie a dlouhodobější užívání tamoxifenu u pacientek s karcinomem prsu. K hlavním klinickým příznakům náleží vaginální krvácení, zapáchající výtok, příznaky z útlaku orgánů v malé pánvi a protruze tumoru z hrdla cervikálního kanálu. Jedná se v drtivé většině o příznaky pozdní. Naopak často udávaný klinický příznak – rychle rostoucí myom či zvětšující se děloha – ne vždy musí souviset s diagnózou sarkomu dělohy.

Rovněž mezenchymální zhoubné tumory dělohy mají svoji klasifikaci dle FIGO (tab. č.2), podle kterých můžeme alespoň orientačně určit, zda se jedná o rané či pokročilé stádium.

Tabulka 2: FIGO klasifikace sarkomů

Z hlediska histologické skladby dělíme sarkomy dělohy do několika základních skupin:

1. Smíšené mulleriánské tumory – karcinosarkomy – (45-50%)
2. Leiomysarkomy – (30%)
3. Endometriální stromální sarkomy – (15%)
4. Jiné (nediferencované sarkomy a adenosarkomy)

Prognóza nemoci u karcinosarkomu, který obsahuje složku epiteliální a mezenchymální, je závislá především od biologického chování epiteliální složky (serozní, clear cell karcinom). Dalšími prognostickými faktory jsou, kromě FIGO stádia, přítomnost lymfangioinvaze, primární lokalizace tumoru v hrdle děložním, metastázy v lymfatických uzlinách a reziduální nález po chirurgické intervenci. I ve stadiu I a II se vyskytuje až 50% recidiv, celkové pětileté přežití u karcinosarkomu se pohybuje mezi 20-30%.

Zásadní modalitou léčby je chirurgický výkon (explorativní laparotomie: laváž, random biopsie, hysterektomie s bilaterální adnexetomií, pánevní a paraaortální lymfadenektomie a omentektomie). Hlavním cílem je snaha o kompletní odstranění tumoru. Adjuvantní radioterapie bývá aplikována k prevenci lokoregionálních metastáz. Chemoterapeutické režimy jsou postaveny na kombinaci antracyklinů s ifosfamidem, event. na platinových derivátech v kombinaci s taxany. Probíhají studie s vysoko dávkovaným ifosfamidem (10g/m²) v kombinaci s doxorubicinem. Tyto režimy si vyžadují pro svoji toxicitu preventivní podání růstových faktorů. Na druhé straně se však ukázaly jako efektivní léčba u pokročilých a metastatických gynekologických sarkomů. Do úvahy přichází i paliativní režimy v monoterapii (doxorubicin).

Mezi hlavní prognostické faktory u leiomysarkomů patří velikost tumoru, přítomnost nekróz, vysoký mitotický index, přítomnost vaskulární invaze a samozřejmě dostatečný lem zdravé tkáně po chirurgickém výkonu. Rovněž histologická skladba jednotlivých podtypů ovlivňuje prognózu. Vysoce agresivní jsou myxoidní leiomyosarkomy, naopak tzv. STUMP tumory (smooth muscle tumors of uncertain malignanat potential) mají riziko recidivy nízké. Obecně mají leiomyosarkomy nevýraznou symptomatologii a jsou často diagnostikovány peroperačně nebo na základě definitivní histologie pooperační. Základní modalitou je opět chirurgická léčba. V chemoterapii se používají obdobné kombinace jako u karcinosarkomů. Standardním chemoterapeutickým režimem je kombinace ifosfamidu s antracykliny. Velmi slibný efekt přináší kombinace gemcitabinu s docetexelem, léčebné odpovědi je dosahováno až ve 45% a její délka se pohybuje mezi 6 až 18 měsíci. Novou možností léčby pacientek s neresekabilním nebo metastazujícím leiomyosarkomem je použití nového cytostatika - trabectidinu (probíhá multicentrická klinická studie fáze II) 1,5 mg/m² i.v. v 21 denních intervalech.Toto cytostatikum působí na úrovni genové transkripce.

Endometriální stromální sarkomy (ESS) se nejčastěji vyskytují v premenopauze. Základní dělení těchto nádorů je možno provést na ‚high‘ a ‚low grade‘ tumory. Již toto rozdělení výrazně ovlivní pětileté přežití. U low grade tumorů se pohybuje kolem 60%, naopak u high grade nádorů dosahuje pouze 25%. Navržené základní dělení výrazně ovlivňuje chirurgickou léčbu. Hysterektomie s bilaterální adnexektomií bez lymfadenektomie je postačující pro low grade ESS. Odstranění vaječníků je důležité, neboť velká část těchto nádorů vykazuje receptorovou pozitivitu. U high grade ESS doplňujeme výkon o lymfadenektomii.

U nediferencovaných sarkomů je chirurgický výkon stejný jako u karcinosarkomů. Rovněž adjuvantní léčba chemoterapií. Kromě standardních režimů mohou být použity i režimy obsahující více než dvě cytostatika – např. chemoterapeutické schéma DECAV (doxorubicin, dacarbazin, vindesin, cisplatina a ifosfamid), které je však velmi toxické a není proto vhodné k rutinní aplikaci.

Ve stávající chirurgické léčbě existuje několik kontroverzí.

1. Ponechání ovarií u premenopauzálních žen – vaječníky neodstraňujeme u low grade ESS ve stadiu I a u leiomyosarkomy, u všech ostatních nálezů by měla být provedena bilaterální ooforektomie.
2. Diagnóza stanovena na základě definitivní histologie po neúplné operaci - je vhodné provádět relaparotomii s cílem doplnit lymfadenektomii? U karcinosarkomů pravděpodobně ano, u leiomyosarkomů, ESS pravděpodobně ne.

Odpověď sarkomů na chemoterapii je bohužel výrazně limitovaná a radioterapie, která sice snižuje výskyt lokálních recidiv, neprodlužuje celkovou dobu přežití. Možnou alternativou adjuvantní terapie je cílená biologická léčba. Slibné výsledky přináší imatinib (Glivec), inhibitor tyrozinkináz. V současnosti probíhá I. fáze klinické studie hodnotící účinnost perorálního angiokinázového inhibitoru VEGF (vascular endothelial growth factor) a FGFR (fibroblast growth factor receptors) s pracovním názvem BIBF 1120, v dávce 100, 150, 200 nebo 250 mg 2x denně kontinuálně, v kombinaci s paclitaxelem (175 mg/m²) a carboplatinou (AUC 5) každé 3 týdny.

Vzhledem k tomu, že jde o řídce se vyskytující tumory, je obtížné stanovit standardy léčby. Rozhodující význam má chirurgický výkon. Cílem je optimální ‚debulking operation‘. Role lymfadenektomie je pevně určena u karcinosarkomů a nediferencovaných adenosarkomů. Zatím neexistuje exaktní chirurgický standard, nemáme k dispozici rozsáhlé randomizované studie týkající se role lymfadenektomie u ESS, provádění omentektomie u pacientek se sarkomy dělohy a bilaterální adnexektomie u pacientek s leiomyosarkomy.

U pokročilých onemocnění nebo u neresekovatelných nádorových lézí je základní modalitou léčba systémová (antracykliny a/nebo ifosfamid). Radioterapie je alternativou pro adjuvatní léčbu po chirurgickém výkonu a paliativní léčbu u pokročilého nebo metastatického onemocnění. Jedná se tedy o léčbu multimodální, která má být plánována multidisciplinárním týmem, kde kromě onkogynekologa, patologa, radioterapeuta a klinického onkologa bude v budoucnu potřeba účast i molekulárního biologa. Nová klasifikace těchto nádorů bude určitě zahrnovat i molekulárně patogenetické požadavky.

Publikováno s podporou vědecko-výzkumného záměru MOU č.: MZ0MOU2005