Vzácné genetické nálezy u pacientů s Lynchovým syndromem zachycené v MOÚ.

   Lynchův syndrom (hereditární nepolypózní kolorektální karcinom, HNPCC) je dominantně dědičná nádorová predispozice spojená s vysokým celoživotním rizikem rozvoje karcinomu tlustého střeva, u žen také karcinomu endometria a vaječníků. HNPCC je způsoben zárodečnými mutacemi v DNA mismatch repair (MMR) genech, které jsou zapojeny do oprav chybného párování bazí vznikajících během replikace DNA. Poruchy tohoto systému vedou k akumulaci mutací a rozvoji nádorového onemocnění.

   Nejčastější geny spojené s HNPCC jsou MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2. Téměř 90 % mutací se nachází v genech MLH1 a MSH2, vzácnější jsou mutace v genech MSH6 a PMS2 (obr.1). Většina mutací jsou frameshift a nonsense mutace. Vyskytují se i velké intragenové delece, nejčastěji v genu MSH2. Sekvenční změny a přestavby jsou evidovány v HGMD (The Human Gene Mutation Database) a InSiGHT (The International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours) databázi.

   Jako nový mutační mechanismus způsobující Lynchův syndrom je popisována zárodečná delece genu EPCAM = TACSTD1 (epithelial cell adhesion molecule, tumor associated kalcium signal transducer 1). Gen EPCAM je lokalizován asi 15 kb před genem MSH2, obsahuje 9 exonů. Delece v 3´oblasti, které postihují exony 8 a 9 a úsek pro polyadenylační signál, vedou k narušení terminace translace a vzniku fuzního transkriptu EPCAM/MSH2. Dochází k metylaci promotoru a epigenetické inaktivaci genu MSH2. Pokud je při imunohistochemii zjištěna absence proteinu MSH2, ale genetické testování neodhalí žádnou příčinu, udává se, že asi 25 % těchto případů souvisí s mutacemi genu EPCAM. Souvislost genu EPCAM s HNPCC je relativně novým poznatkem, vzhledem k nedostatku informací proto mnohé laboratoře neprovádí genetické testování genu EPCAM.

   V laboratoři Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů MOÚ provádíme molekulárně genetické vyšetření Lynchova syndromu od roku 2008. Testujeme kompletní kódující sekvence genů MLH1, MSH2 a MSH6. U těchto genů provádíme také analýzu intragenových přestaveb pomocí metody MLPA. Součástí MLPA-analýzy je i vyšetření genu PMS2 a 3´oblasti genu EPCAM.

Obr.1: Frekvence mutací v genech MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2 u pacientů s Lynchovým syndromem

(převzato z https://elcaminogmi.dnadirect.com/grc/physician-site/hereditary-nonpolyposis-colorectal

-cancer/hereditary-non-polyposis-colorectal-cancer.html)

Literatura:

1. Kloor et al: Analysis of EPCAM protein expression in diagnostics of Lynch syndrome. J Clin Oncol 28, 2010.
2. Kurzawski et al: Germline MSH2 and MLH1 mutational spectrum including large rearrangements in HNPCC families from Poland (update study). Clin Genet 69, 2006.
3. Plaschke et al: Genomic rearrangements of hMSH6 contribute to the genetic predisposition in suspected hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome. J Med Genet 40, 2003.
4. Talseth-Palmer et al: MSH6 and PMS2 mutation positive Australian Lynch syndrome families: novel mutations, cancer risk and age of diagnosis of colorectal cancer. Hered Cancer Clin Pract 8, 2010.

Testování je podporováno Evropským fondem pro regionální rozvoj a státním rozpočtem České republiky (OP VaVpI – RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101).