Význam „timingu“ radioterapie u kombinované léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic chemoradioterapií

Úvod: Nemocní s pokročilým inoperabilním nemalobuněčným karcinomem plic mají stále velmi špatnou prognózu přes dílčí pokroky při užití cytostatik poslední generace a 3D konformální ozařovací techniky. Podle ACCP Guidelines (Chest 2003, 123:221S) je chemoradioterapie doporučena jako standardní metoda v terapii tohoto stadia (level: good, grade A), přitom konkomitantní chemoradioterapie může prodloužit přežití za cenu zvýšené akutní toxicity (level: fair, grade: B). Dosud však není definován optimální léčebný režim a je nastolena celá řada otázek týkajících se kombinace a dávek použitých cytostatik, délky terapie, dávky a frakcionace radioterapie, o začlenění cílené biologické léčby do algoritmu ani nemluvě. Jednou z řešených otázek v užití konkomitantní CHRT je, zda je účinnější zařadit radioterapii na samý začátek léčby, nebo až po několika cyklech indukční chemoterapie.

Jednoznačnou odpověď zatím klinický výzkum nepodává, i když některé prezentované studie (LAMP, Bonomi 2003) svědčí ve prospěch časného zahájení RT, podobně jako se osvědčilo v případě SCLC. Cílem této retrospektivní studie u souboru nemocných s pokročilým NSCLC léčených konkomitantní chemoradioterapií na našem pracovišti od r. 1996 je analýza celkového přežití, přežití bez recidivy, četnosti a lokalizace recidiv a dalších příčin selhání terapie ve vztahu ke klinickým a léčebným proměnným (pohlaví, věk. PS, stadium, histologický typ, stupeň anemie, dávka záření a interval mezi zahájením CHT a RT).

Materiál a metody: V období 4/1996 až 9/2005 bylo na Onkologické klinice VFN Praha léčeno konkomitantní chemoradioterapií pro inoperabilní NSCLC 92 nemocných (65 mužů, 27 žen) o průměrném věku 61 let. Střední doba sledování je 60 měsíců, s rozmezím 6–120 měsíců. Stadium IIIA a výjimečně IIB bylo zastoupeno v 20 %, ostatní případy představovaly stadium IIIB. Všechny případy byly morfologicky verifikovány se zastoupením epidermoidního karcinomu v 49 %, adenokarcinomu v 22 %, velkobuněčný typ 3 %, 2 % smíšený adenoskvamózní a ve 24 % šlo o nediferencovaný NSCLC. Hodnocení performance statu dle WHO stanovilo u 32 % PS 0, u 63 % PS 1 a u 5 % bylo zjištěno PS 2. Radioterapie byla předepsána v dávce 59,4–60Gy/ 30–33 frakcích v denní frakcionaci, se zahájením od 2. cyklu CHT, která byla podávána ve složení cisplatina 80 mg/m² 1. den cyklu + vinorelbin 25 mg/m² den 1,8,15 ve čtyřtýdenním nebo od roku 2002 den 1 + 8 v třítýdenním cyklu, po dobu 4 cyklů. Při souběžném podání radioterapie byla dávka vinorelbinu redukována na 12,5 mg/m² ve 4 týdenním a na 15 mg/m² v třítýdenním cyklu. Statistická analýza dat byla provedena v programu Statistika verze 7.0 (StatSoft, Inc. 2004).

Výsledky: V celém souboru byl zjištěn medián přežití 16,3 měsíců a medián doby do progrese 12,4 měsíců. 3leté přežití je 27 %, 5leté přežití odhadované je 18 %, skutečné 5leté přežití u 57 nemocných s mediánem sledování nad 60 měsíců je 23 %. K 1. 3. 2006 zemřelo 74 % nemocných, z toho 8 % prokazatelně bez progrese. Ve třech případech došlo k úmrtí v průběhu terapie – 1x na embolizaci, 2x na komplikace terapie. Plánovaná terapie nebyla dokončena u dalších 6 pacientů – 2x pro tracheoesofageální píštěl, 2x pro časnou lokální progresi, 2x pro meta CNS. Recidiva nastala u 74 % nemocných, a to v 16 % jen lokálně, 10 % došlo současně k lokální progresi i vzdálené diseminaci a v 27 % případů byly prvním místem recidivy vzdálené metastázy, v 21 % nebyla lokalizace recidivy zjištěna. CNS bylo prvním a s jednou výjimkou také jediným místem recidivy v 15 % případů. Při univariační analýze bylo zjištěno signifikantně kratší přežití i doba do progrese u stadia N3 a pro kratší interval mezi zahájením CHT a RT, než medián. Statisticky hraniční trend delšího přežití byl u žen než u mužů, a u nemocných s maximální dávkou RT = 100 % plánované.

Závěry: V našem souboru pacientů s inoperabilním NSLC léčených konkomitantní chemoradioterapií jsme zaznamenali medián přežití 16,3 měsíce, 3leté přežití 27 %, a 5leté přežití 18 %–23 % resp. Tyto výsledky jsou srovnatelné s daty z klinických randomizovaných studií, s převahou recidiv v podobě vzdálených metastáz a dobrou lokální kontrolou. Velkým problémem je vysoká četnost generalizace v CNS, velmi často jako jediný projev recidivy. Faktory spojené s horší prognózou přežití v jednorozměrné analýze jsou: N-stadium N3 a interval mezi zahájením CHT a RT kratší než medián 32 dní.