Konference: 2004 9. ročník odborného sympózia na téma Onkologie v gynekologii a mammologii
Kategorie: Zhoubné nádory prsu
Téma: Kontroverze v diagnostice, terapii, prediktivních faktorech a follow-up u pacientek s DCIS, LCIS a s časným stadiem karcinomu prsu. <b>V. blok: Prediktivní faktory a follow-up</b>
Číslo abstraktu: 022
Autoři: MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D.; doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D.; MUDr. Hana Švébišová, Ph.D.; prof. MUDr. Zdeněk Kolář, CSc.; MUDr. Kateřina Bouchalová (Špačková), Ph.D.; MUDr. Petr Beneš
Úvod
HER2/neu (c-erb-B2) je transmembránový protein o velikosti 185 kd, který se nachází v celé řadě tkání - v žlázovém epitelu prsu, v ovariích, endometriu, plících, ledvinách a gastrointestinálním traktu. Je členem rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR) s tyrosin-kinasovou aktivitou. Molekuly z této rodiny jsou významnými mediátory buněčné proliferace, diferenciace a přežití. Do dnešní doby nebyl nalezen jediný ligand pro HER2/neu protein a zdá se, že jeho úloha spočívá v tvorbě heterodimerů s HER1, HER3 a HER4. Tyto heterodimery pak mají významnou kinasovou aktivitu. Rovněž samotná overexprese c-erb-B2 může rovněž vést k zesílení mitogenních signálů v buňkách, a to bez závislosti na přítomnosti ligandů (Citri et al. 2003). V in vitro podmínkách zvyšuje schopnost migrace buněk, zvyšuje aktivitu některých matrix metaloproteinas, zvyšuje produkci VEGF (vascular endotelial growth factor) – významného proangiogenetického faktoru a zvýšuje invazivitu nádorových buněk. Aktivací antiapoptotických cest může vést ke vzniku rezistence nádorových buněk na chemoterapii a radioterapii. Zvýšená exprese proteinu event. amplifikace genu je detekována v 25-30% případů karcinomu prsu.
Uvedené biologické charakteristiky mohou vysvětlovat skutečnost, proč amplifikace HER2/neu genu provázená overexpresí proteinu je významným nezávislým prognostickým faktorem u pokročilého a metastazujícího karcinomu prsu. Biologické chování nádorů může být dále ovlivněno produkty dalších genů nacházejících se ve stejné lokalizaci (17q12), v případě, že dochází k jejich koamplifikaci. Tato skutečnost je v současnosti předmětem intenzivního studia (Meric et al. 2002). U pokročilého a metastatického karcinomu má amplifikace genu rovněž prediktivní význam. Zdá se, že jednoznačné jsou předpovědi výraznější odpovědi na léčbu antracykliny (souvisí s koamplifikací genu TOP2A) a na léčbu monoklonálními protilátkami – trastuzumabem. Popisovaná nižší pravděpodobnost odpovědi na hormonální terapii, na chemoterapii neobsahující antracykliny a radioterapii jsou značně kontroverzní. V poslední době je u pacientek s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu zkoušena celá řada molekul inhibujících tyrosin-kinasovou aktivitu receptorů z rodiny EGFR (ZD1839 – Iressa, OSI-774 – Tarceva, CI-1033). Zda i v případě použití těchto látek bude mít HER2/neu status význam pro predikci odpovědi není zatím zcela zřejmé.
Prognostický význam u časného karcinomu prsu
U časného karcinomu prsu je amplifikace genu spojena s horší prognózou u karcinomů prsu s postižením lymfatických uzlin. V případě, že nejsou detekovány metastázy v lymfatických uzlinách, je prognostický význam sporný, i když i v této situaci můžeme najít studie podporující názor, že amplifikace genu provázená overexpresí proteinu je nepříznivým prognostickým faktorem (Meric et al. 2002). V posledních letech se objevují práce, ve kterých je stanovována exprese HER2/neu v mikrometastázách v kostní dřeni (v rámci pátrání po minimální residuální nemoci) . Ačkoliv publikované soubory jsou zatím malé, naznačují, že zvýšená exprese v mikrometastázách je spojena s horší prognózou jak ve smyslu doby do recidivy onemocnění, tak ve smyslu celkového přežití. Dále upozorňují na skutečnost, že ne vždy je shoda mezi statusem primárního nádoru a mikrometastáz (Braun et al. 2001). Tuto skutečnost bychom měli mít na paměti zvláště tehdy, když zvažujeme léčbu trastuzumabem na základě amplifikace genu (event. overexprese proteinu) v primárním nádoru a nikoliv v recidivě, či metastázách. V literatuře zatím není k dispozici práce, která by alespoň naznačovala, jaký prognostický či prediktivní význam má amplifikace genu (event. overexprese proteinu) výlučně v neinvazivní složce nádoru.
Amplifikace HER2 byla dávána i do souvislosti s vyšším rizikem lokální recidivy po prs zachovávajících operacích (Hafty et al. 1996). Jiné práce však tuto skutečnost nepotvrzují (např. Carr et al. 2000 uvádí sice kratší přežití bez známek nemoci, ale neprokazuje statistický významný rozdíl v riziku lokální recidivy mezi HER2/neu pozitivními a negativními tumory). Musíme konstatovat, že zatím nemáme dostatečné informace o tom, zda amplifikace genu by mohla ovlivnit indikaci k parciálnímu zákroku, který vyžaduje adjuvantní radioterapii. Vzhledem k tomu, že HER2/neu může se podílet na inhibici apoptózy je nutné ověřit význam HER2/neu statusu pro odhad rizika lokální recidivy po prs zachovávajícím zákroku.
Význam pro predikci úspěšnosti adjuvantní léčby
Na základě zkušeností z léčby pokročilejších nádorů můžeme zatím říct, že ve vztahu k adjuvantní hormonální terapii tamoxifenem je rozhodující přítomnost hormonálních receptorů (HR) a nikoliv HER2/neu status (Berry et al. 2000). V situacích, kdy nejsou stanoveny hormonální receptory, pak samozřejmě musíme mít na paměti, že HER2/neu pozitivní nádory bývají častějí HR negativní. Pokud jde o adjuvantní chemoterapii musíme být rovněž velmi opatrní. Výsledky studií srovnávající výsledky adjuvantní chemoterapie CMF u HER2/neu pozitivních a negativních nádorů se rozcházejí. Studie zabývající se významem režimů na bázi doxorubicinu jsou více konzistentní a podporují význam antracyklinů i v rámci adjuvantní terapie. Pokud jde o eventuální použití trastuzumabu v adjuvantní terapii musíme zatím vyčkat na výsledky probíhajících klinických studií (např. studie NSABP B-31, ve které jsou srovnávány 4 cykly AC následované 4x aplikací paclitaxelu se 4 cykly AC následovanými čtyřmi aplikacemi paklitaxelu a týdenními aplikacemi trastuzumabu po dobu 52 týdnů v adjuvantní léčbě operabilních, HER2/neu pozitivních nádorů s postižením lymfatických uzlin nebo studie Breast Intergroup Trial srovnávající 4 cykly AC následované 12 týdenními aplikacemi paklitaxelu se stejným režimem následovaným týdenními aplikacemi trastuzumabu po dobu 52 týdnů a se 4 cyklyAC následovanými 12 týdenními aplikacemi trastuzumabu a paklitaxelu s následnou monoterapií Herceptinem po dobu 40 týdnů v adjuvantní léčbě pacientek se stejnými charakteristikami) (Meric et al. 2002).
Predikce odpovědi relabujícího karcinomu na léčbu trastuzumabem
Velkým problémem, na který bychom chtěli upozornit, je využití stanovení HER2/neu statusu v primárním nádoru event. metastázach v regionálních lymfatických uzlinách pro predikci odpovědi na léčbu trastuzumabem v případě recidivy nádoru, ke které dochází s určitým časovým odstupem. S ohledem na již zmiňované studie studující vliv HER2 statusu v mikrometastázach a s ohledem na další studie, ve kterých je k predikci odpovědi použita sérová hladina extracelulární části proteinu a dále na literaturou zmíňované HER2/neu negativní plicní metastázy u HER2 pozitivních primárních nádorů se přikláníme k názoru, že pro indikaci léčby trastuzumabem bychom měli vycházet ze stanovení amplifikace genu v čerstvém vzorku z recidivy příp. metastáz. Riziko, že budeme v indikaci vycházet z výsledku vyšetření v primárním nádoru na začátku léčby je v tom, že na jednu stranu nebude tato léčba využita u těch nemocných, u nichž recidiva má amplifikovaný gen a na druhou stranu zbytečně budeme nasazovat trastuzumab u nemocných s recidivou bez amplifikace. Problémem zůstává, jakou metodu detekce použít, a to zvláště v situacích, kdy odběr vzorku z metastáz nelze provést pro jejich „obtížnou“ lokalizaci. Samozřejmě v případě víceorgánového postižení zůstává otevřená otázka, zda ložiska ve všech orgánech mají stejný HER2/neu status. Je třeba najít odpověď na otázku, zda má nebo může mít v těchto případech prediktivní sílu stanovení sérové hladiny extracelulární části HER2/neu, zda má význam pátrat po mikrometastázách v kostní dřeni, event. cirkulujících nádorových buňkách a v těchto stanovovat expresi proteinu.
Práce je podporována z prostředků vědeckovýzkumného záměru MSM J14/98: 151100001 a grantu IGA MZ 7506-3.
Literatura
HER2/neu (c-erb-B2) je transmembránový protein o velikosti 185 kd, který se nachází v celé řadě tkání - v žlázovém epitelu prsu, v ovariích, endometriu, plících, ledvinách a gastrointestinálním traktu. Je členem rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR) s tyrosin-kinasovou aktivitou. Molekuly z této rodiny jsou významnými mediátory buněčné proliferace, diferenciace a přežití. Do dnešní doby nebyl nalezen jediný ligand pro HER2/neu protein a zdá se, že jeho úloha spočívá v tvorbě heterodimerů s HER1, HER3 a HER4. Tyto heterodimery pak mají významnou kinasovou aktivitu. Rovněž samotná overexprese c-erb-B2 může rovněž vést k zesílení mitogenních signálů v buňkách, a to bez závislosti na přítomnosti ligandů (Citri et al. 2003). V in vitro podmínkách zvyšuje schopnost migrace buněk, zvyšuje aktivitu některých matrix metaloproteinas, zvyšuje produkci VEGF (vascular endotelial growth factor) – významného proangiogenetického faktoru a zvýšuje invazivitu nádorových buněk. Aktivací antiapoptotických cest může vést ke vzniku rezistence nádorových buněk na chemoterapii a radioterapii. Zvýšená exprese proteinu event. amplifikace genu je detekována v 25-30% případů karcinomu prsu.
Uvedené biologické charakteristiky mohou vysvětlovat skutečnost, proč amplifikace HER2/neu genu provázená overexpresí proteinu je významným nezávislým prognostickým faktorem u pokročilého a metastazujícího karcinomu prsu. Biologické chování nádorů může být dále ovlivněno produkty dalších genů nacházejících se ve stejné lokalizaci (17q12), v případě, že dochází k jejich koamplifikaci. Tato skutečnost je v současnosti předmětem intenzivního studia (Meric et al. 2002). U pokročilého a metastatického karcinomu má amplifikace genu rovněž prediktivní význam. Zdá se, že jednoznačné jsou předpovědi výraznější odpovědi na léčbu antracykliny (souvisí s koamplifikací genu TOP2A) a na léčbu monoklonálními protilátkami – trastuzumabem. Popisovaná nižší pravděpodobnost odpovědi na hormonální terapii, na chemoterapii neobsahující antracykliny a radioterapii jsou značně kontroverzní. V poslední době je u pacientek s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu zkoušena celá řada molekul inhibujících tyrosin-kinasovou aktivitu receptorů z rodiny EGFR (ZD1839 – Iressa, OSI-774 – Tarceva, CI-1033). Zda i v případě použití těchto látek bude mít HER2/neu status význam pro predikci odpovědi není zatím zcela zřejmé.
Prognostický význam u časného karcinomu prsu
U časného karcinomu prsu je amplifikace genu spojena s horší prognózou u karcinomů prsu s postižením lymfatických uzlin. V případě, že nejsou detekovány metastázy v lymfatických uzlinách, je prognostický význam sporný, i když i v této situaci můžeme najít studie podporující názor, že amplifikace genu provázená overexpresí proteinu je nepříznivým prognostickým faktorem (Meric et al. 2002). V posledních letech se objevují práce, ve kterých je stanovována exprese HER2/neu v mikrometastázách v kostní dřeni (v rámci pátrání po minimální residuální nemoci) . Ačkoliv publikované soubory jsou zatím malé, naznačují, že zvýšená exprese v mikrometastázách je spojena s horší prognózou jak ve smyslu doby do recidivy onemocnění, tak ve smyslu celkového přežití. Dále upozorňují na skutečnost, že ne vždy je shoda mezi statusem primárního nádoru a mikrometastáz (Braun et al. 2001). Tuto skutečnost bychom měli mít na paměti zvláště tehdy, když zvažujeme léčbu trastuzumabem na základě amplifikace genu (event. overexprese proteinu) v primárním nádoru a nikoliv v recidivě, či metastázách. V literatuře zatím není k dispozici práce, která by alespoň naznačovala, jaký prognostický či prediktivní význam má amplifikace genu (event. overexprese proteinu) výlučně v neinvazivní složce nádoru.
Amplifikace HER2 byla dávána i do souvislosti s vyšším rizikem lokální recidivy po prs zachovávajících operacích (Hafty et al. 1996). Jiné práce však tuto skutečnost nepotvrzují (např. Carr et al. 2000 uvádí sice kratší přežití bez známek nemoci, ale neprokazuje statistický významný rozdíl v riziku lokální recidivy mezi HER2/neu pozitivními a negativními tumory). Musíme konstatovat, že zatím nemáme dostatečné informace o tom, zda amplifikace genu by mohla ovlivnit indikaci k parciálnímu zákroku, který vyžaduje adjuvantní radioterapii. Vzhledem k tomu, že HER2/neu může se podílet na inhibici apoptózy je nutné ověřit význam HER2/neu statusu pro odhad rizika lokální recidivy po prs zachovávajícím zákroku.
Význam pro predikci úspěšnosti adjuvantní léčby
Na základě zkušeností z léčby pokročilejších nádorů můžeme zatím říct, že ve vztahu k adjuvantní hormonální terapii tamoxifenem je rozhodující přítomnost hormonálních receptorů (HR) a nikoliv HER2/neu status (Berry et al. 2000). V situacích, kdy nejsou stanoveny hormonální receptory, pak samozřejmě musíme mít na paměti, že HER2/neu pozitivní nádory bývají častějí HR negativní. Pokud jde o adjuvantní chemoterapii musíme být rovněž velmi opatrní. Výsledky studií srovnávající výsledky adjuvantní chemoterapie CMF u HER2/neu pozitivních a negativních nádorů se rozcházejí. Studie zabývající se významem režimů na bázi doxorubicinu jsou více konzistentní a podporují význam antracyklinů i v rámci adjuvantní terapie. Pokud jde o eventuální použití trastuzumabu v adjuvantní terapii musíme zatím vyčkat na výsledky probíhajících klinických studií (např. studie NSABP B-31, ve které jsou srovnávány 4 cykly AC následované 4x aplikací paclitaxelu se 4 cykly AC následovanými čtyřmi aplikacemi paklitaxelu a týdenními aplikacemi trastuzumabu po dobu 52 týdnů v adjuvantní léčbě operabilních, HER2/neu pozitivních nádorů s postižením lymfatických uzlin nebo studie Breast Intergroup Trial srovnávající 4 cykly AC následované 12 týdenními aplikacemi paklitaxelu se stejným režimem následovaným týdenními aplikacemi trastuzumabu po dobu 52 týdnů a se 4 cyklyAC následovanými 12 týdenními aplikacemi trastuzumabu a paklitaxelu s následnou monoterapií Herceptinem po dobu 40 týdnů v adjuvantní léčbě pacientek se stejnými charakteristikami) (Meric et al. 2002).
Predikce odpovědi relabujícího karcinomu na léčbu trastuzumabem
Velkým problémem, na který bychom chtěli upozornit, je využití stanovení HER2/neu statusu v primárním nádoru event. metastázach v regionálních lymfatických uzlinách pro predikci odpovědi na léčbu trastuzumabem v případě recidivy nádoru, ke které dochází s určitým časovým odstupem. S ohledem na již zmiňované studie studující vliv HER2 statusu v mikrometastázach a s ohledem na další studie, ve kterých je k predikci odpovědi použita sérová hladina extracelulární části proteinu a dále na literaturou zmíňované HER2/neu negativní plicní metastázy u HER2 pozitivních primárních nádorů se přikláníme k názoru, že pro indikaci léčby trastuzumabem bychom měli vycházet ze stanovení amplifikace genu v čerstvém vzorku z recidivy příp. metastáz. Riziko, že budeme v indikaci vycházet z výsledku vyšetření v primárním nádoru na začátku léčby je v tom, že na jednu stranu nebude tato léčba využita u těch nemocných, u nichž recidiva má amplifikovaný gen a na druhou stranu zbytečně budeme nasazovat trastuzumab u nemocných s recidivou bez amplifikace. Problémem zůstává, jakou metodu detekce použít, a to zvláště v situacích, kdy odběr vzorku z metastáz nelze provést pro jejich „obtížnou“ lokalizaci. Samozřejmě v případě víceorgánového postižení zůstává otevřená otázka, zda ložiska ve všech orgánech mají stejný HER2/neu status. Je třeba najít odpověď na otázku, zda má nebo může mít v těchto případech prediktivní sílu stanovení sérové hladiny extracelulární části HER2/neu, zda má význam pátrat po mikrometastázách v kostní dřeni, event. cirkulujících nádorových buňkách a v těchto stanovovat expresi proteinu.
Závěr
Závěrem můžeme říct, že u časných nádorů má HER2/neu status prognostický význam u pacientek s postižením lymfatických uzlin a dále nejspíše předpovídá lepší výsledky adjuvantní léčby režimy s antracykliny. Pro predikci odpovědi na jiné režimy používané v adjuvantní léčbě nemá HER2/neu status jednoznačný význam. HER2/neu status v primárním nádoru event. lymfatických uzlinách v době stanovení diagnózy může velmi nespolehlivě předpovídat HER2/neu status recidivy a tudíž i predikovat odpověď na léčbu trastuzumabem.Práce je podporována z prostředků vědeckovýzkumného záměru MSM J14/98: 151100001 a grantu IGA MZ 7506-3.
Literatura
- Berry D.A., Muss H.B., Thor A.D et al.: HER2/neu and p53
expression versus tamoxifen resistance in estrogen
receptor-powsitive, node-positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 18
(2000) 3471-3479.
- Braun S., Schlimok G., Heumos I., et al.: erbB2 overexpression
on occult metastatic cells in bone marrow predicts poor clinical
outcome of stage I-III breast cancer patients. Cancer Research 61
(2001) 1890-1895.
- Carr J.A., Havstad S., Zarbo R.J. et al.: The association of
HER2/ neu amplification with breast cancer recurrence. Arch. Surg.
135(2000) 1469-1474.
- Citri A., Skaria K.B., Yarden Y.: The deaf and the dumb: the
biology of ErbB-2 and ErbB-3. Experimental Cell Research 284 (2003)
54-65.
- Haffty B.G., Brown F., Carter D., Flynn S.: Evaluation of
HER2/neu oncoprotein expression as a prognostic indicator of local
recurrence in conservatively treated breast cancer: a case-control
study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 35 (1996)
751-757.
- Meric F., Hung M.C., Hortobagyi G.N., Hunt K.K.: HER2/neu in
the management of invasive breast cancer. J. Am. Coll. Surg. 194
(2002) 488-501.
- Muss H.B., Thor A.D., Berry D.A. et al.: c-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer. N. Eng. J. Med. 330 (1994) 1260-1266.
Datum přednesení příspěvku: 16. 1. 2004
