Význam mikroRNA v prediktivní onkologii: vlastní pozorování u kolorektálního karcinomu, „basal-like“ mamárního karcinomu a multiformního glioblastomu

MikroRNA (miRNA) tvoří velkou skupinu krátkých nekódujících RNA post-transkripčně regulujících genovou expresi. Na základě schopnosti miRNA regulovat translaci onkogenů a nádorových supresorů, lze předpokládat jejich funkční zapojení do procesů kancerogeneze. Ve výzkumu nádorů tlustého střeva a konečníku již byly zveřejněny práce definující profily exprese miRNA odlišující nádorovou tkáň od zdravé střevní sliznice či schopnost vybraných miRNA vykazovat funkci nádorového supresoru nebo onkogenu. V naší studii jsme metodou Real-Time PCR sledovali vztah vybraných miRNA (miR-21, miR-31, miR-143, miR-145, let-7-a1) ke klinicko-patologickým charakteristikám kolorektálního karcinomu (CRC) na souboru 35 pacientů. Korelovali jsme hladiny miR-21 s klinickým stádiem CRC (p<0.001) a identifikovali signifikantní vztah hladin miR-21 s celkovým přežitím pacientů s CRC (p=0.03).

Glioblastoma multiforme (GBM) patří mezi nejvíce letální nádory, jejichž prognóza je i při optimální léčbě (úspěšném neurochirurgickém zákroku a chemoradioterapii) infaustní s mediánem přežití 12-15 měsíců od stanovení diagnózy. V posledních dvou letech bylo s úspěchem provedeno několik studií zaměřených na prediktivní význam metylace promotorové oblasti genu pro DNA-reparační protein O6-metylguanin-DNA metyltransferázu (MGMT) pro nákladnou léčbu novým alkylačním činidlem, temozolomidem. V naší studii jsme se rozhodli validovat tato pozorování a rozšířit je o kvantitativní analýzu vybraných mikroRNA (miR-21, miR-221, miR-222, miR-181a, miR-181b, miR-181c, miR-125b a miR-128a) vytipovaných na základě in-silico analýz predikujících jejich možný post-transkripční regulační vztah s MGMT, ale i jinými geny zodpovědnými za invazivitu, progresi a imunorezistenci glioblastomových buněk. Zatímco metylační status promotoru genu pro MGMT nesouvisel s žádným se sledovaných parametrů, identifikovali jsme statisticky významný potenciál rodiny mikroRNA-181a-c predikovat odpověď na konkomitantní chemoradioterapii s temozolomidem (p=0.04) a celkové přežití pacientů s GBM (p=0.04). „Basal-like“ mamární karcinom představuje kolem 15% všech invazivních karcinomů mammy a je poměrně častý u pacientů s BRCA1 mutací.

Typický invazivní „basal-like“ karcinom má imunohistochemicky tzv. triple negativitu, t.j. současnou negativitu ER, PR a HER2 proteinu. Vyznačuje se rovněž vysokou frekvencí mutací v genu pro nádorový supresor p53, a lze tedy předpokládat, že alterace v apoptotických drahách p53, budou u tohoto typu karcinomu jedním s patogenetických mechanizmů. Ve studiu „basallike“ mamárního karcinomu jsme se proto zaměřili na rodinu mikroRNA-34a-c, která je pod přímou transkripční kontrolou p53. Výsledky těchto analýz budou součásti našeho sdělení.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS 9814-4/2008, NR/9076 – 4 a výzkumným záměrem MZ0MOU2005.