Význam genetického testování pro časnou detekci nádorů prsu

Poměrně velké procento (5-10 %) nádorů prsu je způsobeno monogenní dědičnou dispozicí. Genetické testování hlavních predispozičních genů BRCA1 a BRCA2 je dnes rutinní součástí onkologické péče. Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů Masarykova onkologického ústavu poskytuje genetické poradenství a testování hlavních predispozičních genů BRCA1 a BRCA2 pro požadavky z celé České republiky. Z dosavadních výsledků testování vyplývá, že genetická konzultace by měla být nabídnuta ve všech následujících případech:

Indikace k molekulárně genetickému testování BRCA1 a BRCA2 genů:

Rodinný výskyt:

1. tři a více případů nádorů prsu nebo ovaria v rodinné linii, bez ohledu na věk diagnózy
2. pouze dva případy nádoru prsu nebo ovaria u příbuzných prvního stupně (nebo druhého stupně při zátěži ze strany otce), alespoň jeden diagnostikován pod 50 let

Sporadický výskyt:

1. bilaterální nádor prsu, první dg. pod 50 let
2. bilaterální nádor ovaria dg. pod 50 let
3. duplicita nádoru prsu i ovaria bez ohledu na věk dg.
4. unilaterální nádor prsu dg. pod 40 let
5. unilaterální nádor ovaria dg. pod 40 let
6. nádor prsu u muže bez ohledu na věk

Základní postup při podezření na dědičnou etiologii onemocnění je:

1. Doporučení ke genetické konzultaci klinikem
2. Genetik zhodnotí rizika a navrhuje testování, vysvětluje podstatu dědičnosti, rizika nádorových onemocnění a možnosti preventivních opatření.
3. Při indikaci testování musí pacient podepsat informovaný souhlas
4. Odběry krve a odeslání do specializované laboratoře včetně všech údajů o onemocnění a rodinné anamnéze
5. Výsledky laboratorní zprávy hodnotí klinický genetik, sepíše podrobnou genetickou zprávu s doporučením prevence a dalších testování v rodině

V ideálním případě je vhodné nejprve začít testování v rodině u té pacientky, u které je největší pravděpodobnost dědičné etiologie nemoci (bilaterální výskyt, časný výskyt, duplicita).
Testování dnes provádíme i v rodinách, kde je dědičná etiologie vysoce pravděpodobná, ale nežije žádná pacientka s nádorem prsu nebo ovaria. V tom případě testujeme oba geny u zdravých příbuzných (záchyt mutace byl u 22,5 % takto testovaných rodin). Nevýhoda je v tom, že není známá mutace u pacienta a nelze vyloučit dědičnou dispozici v případě negativního výsledku (do té doby, než je patogenní mutace u někoho z příbuzných nalezena).

Tabulka 1. Záchytnost patogenních mutací BRCA1 a BRCA2 v jednotlivých rizikových skupinách u familiárních i sporadických případů
Zkratky: HOC dědičný syndrom nádoru ovária;
HBOC dědičný syndrom nádoru prsu a ovária;
HBC dědičný syndrom nádoru prsu; mutace pouze patogenní mutace



Metody vyšetření:
V molekulárně genetickém testování se nyní kromě metod k nalezení bodových mutací, malých delecí a inzercí, používají i metody ke zjištění velkých intragenových přestaveb genů BRCA1 a BRCA2 (chybění celých exonů, metoda MLPA). Tato metoda významně zvýší citlivost testování. U 6% rizikových rodin, kde byl výsledek testování původně negativní, byla následně nalezena velká přestavba BRCA1 genu. Při hodnocení klinických dat se ukazuje, že velké přestavby mohou způsobovat závažná rizika CA prsu ve velice mladém věku.

Testování příbuzných:
Zjištění dědičné etiologie nádoru prsu nebo vaječníků vede k doporučení testování zdravých i nemocných příbuzných v rodině. Ročně testujeme na 200 příbuzným k potvrzení nebo vyloučení mutace a dědičné dispozice. Genetik konzultuje výsledky testování s probandem, předává mu podrobnou genetickou zprávu s odhadem genetických rizik a doporučením preventivních sledování.

Preventivní sledování:
Úkolem onkologa a spolupracujících odborníků je zajistit těmto rizikových jedincům adekvátní prevenci dle nejlepších současných možností. K tomuto účelu je vhodné zřízení specializované ambulance ke sledování vysoce rizikových osob, neboť vyžadují jiný systém prevence než ostatní populace. Bez této adekvátní prevence se význam genetického testování a odhalování osob s vysokým rizikem bude míjet účinkem a tito lidé budou stejně jako dříve umírat v mladém věku na pozdě rozpoznaný nádor. Proto je nezbytné pochopení všech odborníků, kteří se na prevenci mají podílet. V každém případě je nutná týmová spolupráce onkologa, gynekologa, gastroenterologa a dalších specialistů jako jsou urologové, chirurgové a plastičtí chirurgové, psychologové a další. Práce vysoce erudované sestry je důležitou součástí organizace této komplexní preventivní péče.
V našich (Klinická onkologie, supplement 2006, Hereditární nádorová onemocnění; Klinická onkologie 1/2003) i světových publikacích jsou navrhována schémata preventivních kontrol. Půlroční ultrazvukové kontroly od 20 let, zařazení roční magnetické resonance prsů (nutné k možnosti časné dg. CA prsu především u mladých nosiček mutace, začátek od 20 let) s časným zařazením mammografie, gynekologické kontroly s využitím transvaginálního ultrazvuku a hladin nádorových markerů, ultrazvukové sledování všech břišních orgánů, pravidelné kolonoskopie, sledování kožních změn a urologické kontroly u mužů jsou součástí programu, který by měl pokrýt většinu předpokládaných rizik spojených s nosičstvím mutace v genu BRCA1 nebo BRCA2. Pokud tyto kontroly nelze zajistit v místě bydliště, mělo by být povinností lékaře odeslat rizikovou osobu do specializovaného centra. Významnou úlohu v primární prevenci hrají profylaktické mastektomie s rekonstrukcí prsů a preventivní adnexectomie do 40 let.

Tabulka 2. Doporučované schéma sledování pro ženy nosičky mutace v BRCA1 nebo BRCA2 genech



Genetické vyšetření může významně přispět k časné diagnostice nádorů prsu. Genetické pracoviště po celé ČR zajistí poradenství i provedení testování ve specializovaných laboratořích. Genetické testování není nákladnou záležitostí ve srovnání s onkologickou léčbou (jednou za život, indikuje jej genetik, s lepšícími se metodami a organizací testování se zlevňuje, testování u příbuzných je levnou záležitostí). Při správně vedené sekundární preventivní péči včetně indikace primárních preventivních zákroků je možné snížit pravděpodobnost výskytu nádorového onemocnění a zvýšit pravděpodobnost časného záchytu nádoru prsu i dalších onkologických onemocnění u osob, kde výše rizika vzniku nádoru prsu až desetinásobně převyšuje populační riziko, kde je velká pravděpodobnost onemocnění v mládí, bilaterálního onemocnění a mnohočetných malignit.
Doporučujeme navázat úzkou spolupráci s genetickými centry ve vašem okolí.

Literatura:

1. Macháčková E., Plevová P., Lukešová M., Šilhánová E., Foretová L.: Genetická predispozice ke vzniku maligního nádoru prsu. Klinická onkologie 2006, Suppl., s. 48-54.
2. Lukešová M., Macháčková E., Vašíčková P., Navrátilová M., Pavlů H., Urbánková V., Kuklová J., Foretová L.: Výsledky testování BRCA1 a BRCA2 genů v molekulární genetické laboratoři MOU. Klinická onkologie 2006, Suppl. s. 55-57.
3. Vašíčková P., Macháčková E., Lukešová M., Horký O., Pavlů H., Kuklová J., Urbánková V., Foltánková V., Navrátilová M., Foretová L.: Varianty neznámého významu a intragenová přeskupení v genech BRCA1 a BRCA2. Klinická onkologie 2006, Suppl., s. 58-62.
4. Foretová L., Navrátilová M., Vítová H., Hanousková D., Dvořáčková B., Kalábová R., Palácová M., Schneiderová M., Petráková K.: Preventivní péče o ženy s dědičným syndromem nádorů prsu/ ovaria výsledky dotazníkové studie, prevence na MOU. Klinická onkologie 2006, Suppl, s. 101-104.
5. Foretova L., Machackova E., Navratilova M., et al.: BRCA1 and BRCA2 mutations in women with familial or early-onset breast/ovarian cancer in the Czech Republic. Human Mutation 2004. 23 (4), p 397-8.
6. Claes K., Poppe B., Machackova E., Coene I., Foretova L., De Paepe A. and Messiaen L. 2003. Differentiating pathogenic mutations from polymorphic alterations in the splice sites of BRCA1 and BRCA2. Genes Chromosomes Cancer 37:314-320.
7. Bartoňková H., Foretová L., Helmichová E. a kol.: Doporučené zásady péče o nemocné s nádory prsu a vaječníků a zdravé osoby se zárodečnými mutace genů BRCA1 nebo BRCA2. Klinická onkologie, 2003, roč. 16, č. 1, s. 28-34.
8. Svobodník A., Abrahámová J., Foretová L., Dušek L.: Rizikové faktory vzniku karcinomu prsu. In Abrahámová J., Dušek. L., a kol. Možnosti včasného záchytu rakoviny prsu. Grada 2003. s. 41-53. ISBN80-247-0499-4.
9. Foretová L., Navrátilová M., Hanousková D., Pavlů H., Lukešová M.:Genetické vyšetření v prevenci nádorů. Onkologie pro praktické lékaře. Postgraduální medicína, příloha. 6/2003, roč. 5. s. 4-9.
10. Hrubá, M., Navrátilová, M., Foretová, L. Genetické vyšetření v prevenci a sledování žen s nádorovým onemocněním prsu a vaječníků. Sestra 3/2002 s. 43-44.
11. Foretová L., Navrátilová M., Hrubá M.: Využití genetiky pro prevenci a časnou detekci nádorů. In: Manuál prevence a časné detekce nádorů. Brno: Gad Studio s.r.o., 2002 s. 71-82,ISBN 80-238-9513-3.

Práce byla podporována granty IGA MZČR NR/8213-3, NR/ 8022-3 a MZO00209805.