VÝZNAM ADJUVANTNÍ TERAPIE U MALIGNÍHO MELANOMU A NAŠE ZKUŠENOSTI S VYSOKODÁVKOVANÝM INTERFERONEM

Úvod:

Maligní melanom je nejzávažnějším kožním nádorem postihujícím všechny věkové skupiny. Incidence maligního melanomu neustále stoupá a 5leté přežití se pohybuje okolo 15 % pro všechna stádia onemocnění. Navzdory pokrokům v diagnostice i chirurgické léčbě melanomu, dochází u 55-80 % pacientů s původně radikálně řešeným nádorem v průběhu pěti let k relapsu a pětileté přežití těchto pacientů se pohybuje kolem 25-70 %.

Koncepce adjuvantní léčby spočívá v ovlivnění mikrometastatického postižení, které je hlavním zdrojem relapsů.

Interferony jsou přirozeně se vyskytující proteiny s širokým profilem aktivity zahrnující antivirovou, imunomodulační, antiproliferativní aktivitu a schopnost potenciace buněčné diferenciace.

Na základě provedených klinických studií, ve kterých bylo léčeno více než 8000 pacientů, můžeme říct, že léčba interferonem má malý, ale statisticky významný vliv na celkové přežití (overall survival OS), a o něco významnější vliv na prodloužení celkového přežití bez choroby (disease free survival, DFS). Nicméně žádná ze studií či metaanalýz nám nedala odpověď na otázku, který z režimů je optimální (nízko vs. středně vs. vysoko dávkovaný režim), pro jaké stádium má největší benefit a jaká je dostatečná doba adjuvantní léčby.

K osvětlení přínosu adjuvantní léčby interferonem, byly v minulosti provedeny i rozsáhlé metaanalytické studie.^1-5

Jedna z těchto meta analýz² rozčlenila jednotlivé studie do skupin s nízko dávkovaným středně dávkovaným a vysoko dávkovaným interferonem. Tato meta analýza prokázala statistickou významnost jak v parametru DFS tak i OS pro léčbu interferonem oproti pouhé observaci. Nebyl prokázán statistický rozdíl v dávkovacích schématech. S ohledem na celkové přežití byla spočtena redukce relativního rizika úmrtí 11%, kdy počet pacientů potřebných léčit interferonem je 29 (95 % CI 18–81) a odpovídá redukci absolutního rizika o 3.4 % (95 % CI 5.6–1.2 %)¹. Jediné klinické studie, které přímo porovnávaly různá dávkovací schémata, byly E1690 [6] a E18952 ^[7]. V případě studie E1690 nebyl prokázán rozdíl mezi oběma režimy jak pro DFS (HR: 0.93, CI: 0.72-1.20) a OS (HR: 1.04, CI: 0.79-1.38), podobné výsledky přinesla i druhá studie E18952 DFS (HR 1.14, CI 0.96-1.36) a OS (HR 1.14, CI 0.91-1.43). Pouze v metaanalýze autorů Mocellin et al. 2011 bylo poukázáno na snížení relativního rizika rekurence pro vysokodávkovaný režim (25 %) v porovnání s nižším dávkováním interferonu (15 %). Tento rozdíl však nebyl statisticky významný.¹

Důležitou otázkou pro adjuvantní léčbu, nejen pro pacienta, je i celková doba podávání adjuvance. V případě léčby interferony má tato skutečnost své opodstatnění nejen vzhledem k možné toxicitě související s délkou léčby, ale i vzhledem k ekonomickému dopadu této léčby.

Na základě provedených studií, které srovnávaly různá časová schémata podání, vyplývá, že je nutné dodržet dobu alespoň jednoho roku samotného interferonu, tak aby byl pozorován jeho největší benefit na DFS a OS. ^8-9

Stěžejní studií pro vysokodávkovaný interferon byla klinická studie ECOG 1684 (podávání vysokodávkovaného interferonu po dobu jednoho roku u 287 pacientů), která prokázala statisticky významné prodloužení jak v disease free (z 1 na 1,7 let; P=0.0023) tak v celkovém přežití (z 2.8 na 3.8 let; P=0.00237) ^[10]. Tento pozitivní trend se nepotvrdil v navazující studii ECOG 1690 s dlouhodobým sledováním.⁶

V rámci analýz jednotlivých klinických studií, byl porovnáván efekt interferonu pro jednotlivá klinická stádia onemocnění. Podávání vysokodávkovaného interferonu se zdá být na základě výsledků těchto studií optimální především pro stadia IIIb,c. Při porovnávání studií s ohledem na zlepšení v parametrech DFS a OS došlo v případě vysokodávkovaného interferonu u jedné studie ze tří k zlepšení ^{6, 10, 11} a v případě studií s nižším dávkováním interferonů pouze jedna z šesti studií prokázala zlepšení v PFS a OS. ^{6, 9, 12-15}

V současné době je jedinou adjuvantní léčbou pro maligní melanom v ČR, která je hrazena ze zdravotního pojištění, léčba interferony. Avšak v rámci jednotlivých center existuje značná variabilita ve výběru dávkování. V našem centru Kliniky onkologie FN Hradec Králové používáme od roku 2008 k adjuvantní léčbě maligního melanomu vysokodávkovaný režim. Tento druh léčby je indikován pro pacienty stadia IIC - III. V případě stadia IIB je druh adjuvantní léčby volen i na základě parametrů jako přítomnost ulcerace, věk pacienta a velikost tumoru dle Breslowa.

Vlastní sledování:

V období mezi 1. 1. 2010 a 1. 11. 2014 bylo léčeno vysokodávkovaným interferonem (20MIU/m² 5x denně 4 týdny, následně 10MIU/m² 3x týdně po dobu 48 týdnů) v našem centru 46 pacientů (23 mužů a 23 žen) s mediánem věku 59 (26-72). Nejčastější lokalizací primárního tumoru byly horní (11) a dolní (11) končetiny. Histologicky převládal nodulární melanom (39) a ve 24 případech se jednalo o primární ulcerovaný tumor. Nejčastěji byli pacienti léčeni pro stadium III (30) z toho ve 20 případech ve stadiu IIIB/C. Medián doby od diagnózy k definitivnímu operačnímu výkonu, tedy i radikálnímu řešení recidivy před vlastní léčbou byl 340 dnů (0-2931). Medián doby mezi poslední radikální léčbou a zahájením vlastní adjuvantní léčby byl 69 dnů (11-146). Ke dni 1. 1. 2015 byl medián sledování pacientů od zahájení léčby interferonem 853 dnů (80-1816) a od ukončení léčby interferonem 755 dnů (0- 1548), ve dvou případech k 1. 1. 2015 probíhala ještě léčba. V 80 % případů byla doba sledování více jak 1 rok. U 18 pacientů se v průběhu sledování vyskytla recidiva/generalizace. Medián doby do recidivy u těchto pacientů byl 94 dnů (0-483). V 9 případech recidivy došlo následně k úmrtí. Medián doby přežití od ukončení adjuvantní léčby byl pro tyto pacienty 610 dnů (268-1273). Ve zbylé skupině je prozatímní medián bez příznaku choroby od zahájení léčby 807 dnů (99-1727). 22 pacientů nedokončilo indukční fázi (4 z toho dostali 19 dávek), v 17 případech musela být provedena redukce dávky. Nejčastějším důvodem redukce dávky byla hematotoxicita G3 v 7 případech a hepatopatie G3 v 6 případech. V průběhu indukční léčby muselo dojít v 35 případech k přerušení léčby a u 14 pacientů dokonce k opakovanému přerušení, kdy hlavní příčinou přerušení léčby byla v 22 případech hematotoxicita G4/3 a ve 12 případech hepatotoxicita G4/3. U 9 pacientů nebyla zahájena udržovací fáze léčby (4 odmítli, 1 pro kardiotoxicitu, 2 pro psychiatrické komplikace, 2 pro persistující hepatotoxicitu). V průběhu udržovací fáze došlo u 28 pacientů (z toho u 5 opakovaně) k přerušení a u 22 pacientů vedlo přerušení i k ukončení léčby. Interval přerušení se pohyboval od 6 do 75 dnů. 17 pacientů ukončilo udržovací fází před 20 týdnem. V 7 případech došlo v průběhu udržovací fáze k relapsu.

Závěr:

Ačkoli je vysokodávkovaná terapie interferonem spojena s vysokou toxicitou, která je závislá na dávce, a která bývá často hlavní limitací vlastní léčby a může ovlivnit spolupráci pacienta i kvalitu života. Nežádoucí účinky jako flu-like syndrom, psychiatrické potíže jsou dobře zvladatelné. K hůře ovlivnitelným nežádoucím účinkům, které často limitují průběh léčby, jsou únava, bolesti kloubů, svalů a dále laboratorně prokázané hepato- a thyreopatie. Vzhledem k mechanismu účinku interferonu, který je odlišný od jiných protinádorových léků, je nutné aby lékaři podávající tuto léčbu byly s potenciálními toxickými účinky obeznámeni, a byli schopni je zvládat. Neustále platí, že přínos adjuvantní léčby musí být vyvážen s potencionálním toxickým nežádoucím účinkem a je nutné správně indikovat pacienty k této léčbě Dále je nutné pacienty poučit o rizicích a přínosu léčby, kdy především pro nižší stádia je akceptovatelná i přísná dispenzarizace či nižší dávkovací schéma adjuvantní léčby.

Literatura:

1. Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, et al. Interferon alpha adjutant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 493–501
2. Wheatley K, Ives N, Hancock B, et al. Does adjuvant interferon-alpha for high-risk melanoma provide a worthwhile benefit? A meta-analysis of the randomised trials. Cancer Treat Rev 2003; 29: 241–252
3. Lens MB, Dawes M. Interferon alfa therapy for malignit melanoma: a systematic review of randomized controlled trials. J Clin Oncol 2002; 20: 1818–25
4. Pirard D, Heenen M, Melot C, et al. Interferon alpha as adjuvant postsurgical treatment of melanoma: a meta-analysis. Dermatology 2004; 208: 43–8;
5. Verma S, Quirt I, McCready D, et al. Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent melanoma. Cancer 2006; 106: 1431–42
6. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18: 2444–2458
7. Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, et al. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 1;366(9492):1189-96
8. Payne MJ, Argyropoulou K, Lorigan P, et al. Phase II pilot study of intravenous high-dose interferon with or without maintenance treatment in melanoma at high risk of recurrence. J Clin Oncol. 2014 Jan 20;32(3):185-90
9. Garbe C, Radny P, Linse R, et al. Adjuvant low-dose interferon {alpha}2a with or without dacarbazine compared with surgery alone: a prospective-randomized phase III DeCOG trial in melanoma patients with regional lymph node metastasis. Ann Oncol 2008; 19: 1195–1201
10. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7–17
11. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995; 13: 2776–83
12. Kleeberg UR, Suciu S, Brocker EB, et al. Final results of the EORTC 18871/DKG 80–1 randomised phase III trial. rIFN-alpha2b versus rIFN-gamma versus ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness > 3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 2004; 40: 390–402;
13. Cameron DA, Cornbleet MC, Mackie RM, et al. Adjuvant interferon alpha 2b in high risk melanoma – the Scottish study. Br J Cancer 2001; 84: 1146–9;2
14. Cascinelli N, Belli F, Mackie RM, et al. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 866–9;
15. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study – United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjutant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 2004; 22: 53–61

Práce byla podpořena grantem PRVOUK 37/06.