Vývojové léky pro léčbu karcinomu ovaria

Karcinom ovaria se svoji prevalencí přibližně 2.9 na 10 000 obyvatel v Evropě patří mezi vzácná onemocnění. Vzácné nemoci, které jsou definovány jako onemocnění s prevalencí méně než pět postižených osob z 10 000, byly určeny jako prioritní oblast Společenství v rámci opatření v oblasti ochrany zdraví veřejnosti. Podle odhadů dnes existuje 5 000 až 8 000 různých vzácných onemocnění a tato onemocnění postihují v průběhu života 6 % až 8 % obyvatelstva, což představuje 27 až 36 milionů obyvatel Evropské unie.

Vzhledem k nízkému výskytu takovýchto onemocnění vývoj nových léků zůstával mimo zájem farmaceutického průmyslu z důvodu nízkého návratu investice vložených do jejich vývoje. Proto Evropský Parlament a Rada přijaly Nařízení (ES)č.141/2000, jehož cílem je stimulovat farmaceutický průmysl k vývoji léčivých přípravků pro vzácná onemocnění. Účelem tohoto nařízení je stanovit postup pro stanovení léčivých přípravků jako léčivých přípravků pro vzácná onemocnění a poskytnout pobídky pro výzkum, vývoj a uvádění na trh. V rámci Evropské lékové agentury (European Medicine Agency- EMA) byl zřízen Výbor pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (Committee for Orphan Medicinal Products - COMP), jeden z vědeckých výborů EMA, zodpovědný za vědecké hodnocení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění a doporučení udělení designace léčivých přípravků jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění (orphan drug) Evropskou komisí na jakémkoliv stupni vývoje. Sponzor designovaného léčivého přípravku má celou řadu výhod - bezplatnou pomoc EMA při provádění klinického hodnocení, centralizovanou registraci pro všech 27 členských států, významné snížení poplatků při registraci a v potregistračním období a výsadní postavení na trhu po 10 let.

COMP během svého desetiletého působení udělil designaci léčivého přípravku pro vzácná onemocnění 10 novým molekulám pro léčbu karcinomu ovaria. Zatím jediný trabectin byl v roce 2009 registrován v rámci Evropské unie.

Cílená terapie a molekuly ovlivňující imunitní systém vévodí výzkumu protinádorové léčby. Pro karcinom ovaria představují také nejčastěji designované léčivé přípravky.

Oregovomab je vysoce afinitní myší monoklonální protilátka specifická pro CA - 125. V časných studiích prokázal schopnost indukovat antigeně specifickou T buněčnou imunitu. V roce 2009 byly publikovány výsledky III. fáze klinického zkoušení v udržovací terapii, které neprokázaly účinnost této molekuly v udržovací léčbě u nemocných s pokročilými karcinomy ovaria, které podstoupily systémovou chemoterapii.

EphA2 tyrosinkinázový receptor je selektivně exprimován na povrchu celé řady tumorů a i u karcinomů ovaria. Ve studiích in vivo bylo prokázáno, že po vazbě monoklonální protilátkou na tento receptor dojde rychle k jeho internalizaci a degradaci. Monoklonální protilátky jsou známy jako transportéry cytostatických molekul. Monoklonální protilátka proti EphA2 konjugovaná s maleimidocaproyl monomethylauristatin phenylalaninem (MMF), kde auristatin představuje inhibitor polymerizace tubulů, se zkouší v časných fázích klinického vývoje.

Pro indikaci karcinomatósy peritonea nádorů ovaria se vyvíjí trifunkční protilátka (TrAb) aktivující různé typy imunitních efektorových buněk nádoru. TrAb artificiálně konstruované imunoglobuliny s dvěma odlišnými Fab - vazebnými místy a intaktním Fc - fragmentem představují nový koncept protilátek. Zvyšují protinádorovou imunity nejen indukcí T buněk vazbou na CD3 ale i simultánní aktivací dalších buněk. Důvodem je kombinace potentních isotopů (myší IgG2a a krysí IgGb), které se vážou a aktivují FcγRI a RIII positivní buňky (tj. dendritické buňky, makrofágy, granulocyty a NK buňky). Tento trojbuněčný komplex T - lymfocytů, nádorových buněk a akcerosních buněk indukuje účinně smrt nádorových buněk v důsledku aktivace „crosstalk“ cestou cytokinů (IL - 2, IL - 12 a TNF - α) a kostimulačních molekul mezi různými imunitními buňkami. TrAb jsou schopny aktivovat buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu vedoucí k MHC- nerestriované smrti nádorových buněk bez nutnosti jakékoliv aktivace či kostimulace. Navíc aktivací Fc RI/III positivních antigen prezentujících buněk způsobuje fagocytózu nádorových buněk a následně indukci protinádorové imunity zvýšením exprese nádorových antigenů. TrAB catumaxomab s duální specificitou pro epitelové adhezivní molekuly (EpCAM) a CD3 prokázal schopnost stimulovat protinádorovou buněčnou odpověď po interaperitoneální aplikaci u prvních pacientů.

Novou slibnou strategii v protinádorové vakcinaci je užití antiidiotypických protilátek (Ab2). Variabilní vazebná antigenní místa protilátek (Ab1) obsahují idiotypické detetminantny, které jsou imunogenní a indukují tkz. anti-idiotypické protilátky (Ab2). Některé z těchto protilátek jsou schopny mimikova třídimenzionální strukturu původního antigenu. Selektivní imunizace Ab2 může indukovat imunitní reakci proti původnímu antigenu. Z tohoto principu vychází konstrukce a experimenty s myší antiidiotypickou protilátku proti protilátce OC125 antigenu CA125 (ACA125).

Lidské MHC - ´nonrestricted cytotoxické lymfocyty patří mezi somatické buněčné léčebné produkty. Italská farmaceutická firma´ zkouší ozáření humánní MHC - norestricted cytotoxické T lymfocytární linie (buněčná linie TALL - 04 dětské T - ALL) stimulované IL - 2, které prokázaly protinádorovou aktivitu v experimentu, u nemocných s pokročilými karcinomy ovaria.

MUC1 je dlouhý, těžký glykosylovaný mucin, ve zvýšené míře exprimovaný u 90 % adenokarcinomů a je antigeně odlišných od mucinu normální tkáně. MUC1 se tak stává zajímavým cílem imunitní terapie. HMFG1 je myší protilátka proti specifickému epitopu produktu MUC1 genu. V klinice se zkoušela intraperitoneální aplikace Y90 - značeného HMFG1 u pacientek s karcinomy ovaria s negativní sekond - look laparoskopií. Výsledky studie fáze III publikované v roce 2006 neprokázaly efekt této molekuly na přežívání či na dobu do relapsu.

Příkladem směrovaného léčiva je Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(doxorubicinylglutarate)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,kde doxorubicin je navázán na derivát LHRH. Vzhledem k expresi receptorů pro LHRH na povrchu nádorových ovariálních buněk se předpokládá vyšší účinnost než u volného doxorubicinu a nižší toxicita.

Folátový receptor alfa (FRα) je ve zvýšené míře exprimován u několika epitelových malignit, včetně karcinomu ovaria. FRα jako nádorový antigen stimuluje až u 70 % žen s nádory prsu a ovaria imunitní odpověď. Výsledky studie fáze II prokázaly protinádorový efekt monoklonální humanizované protilátky proti FRα MORAb - 003 (farletuzumab) u nemocných s platina senzitivním karcinomem ovaria.

Patupilon (EPO90 6, epitholon B), inhibitor dimerizace tubulů v experimentu prokázal vyšší efektivitu než paclitaxel. III. fáze klinického zkoušení u pokročilých karcinomů ovaria srovnávající jeho efekt s pegylovaným doxorubicinem nedosáhla primárního cíle studie prodloužení celkového přežití.

Snaha o zlepšení účinnosti léčiv vedla k vývoji nových lékových forem. Polymerní micely jsou široce používaný nosič pro účinné látky špatně rozpustné ve vodě a představují příklad užítí nanotechnologie v medicině. Micelová forma paclitaxelu představuje novou vývojovou formu s očekáváním větší účinnosti a bezpečnosti.

PARB (poly ADP - ribosomální polymerasa) je reparační enzym pro poškozenou DNA. Inhibitory tohoto enzymu představují novou možnost protinádorové léčby. U karcinomu ovaria se zkouší dvě molekuly MK - 4827 a olaparib.

Imexon je nová pro - oxydativní malá molekula patřící do skupiny látek s podobným mechanismem účinku jako je oxid arzenitý, motexafin gadolinia a určitým způsobem i bortezomid. Jeho mechanismus účinku spočívá ve vazbě na redukované sulfhydryly a tím působí akumulaci kyslíkových radikálů vedoucí k dysfunkci mitochodnriální membrány a buněčné smrti.

8-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl] -9-phenyl -1,2,4- triazolo[3,4-f ] [1,6] naphthyridin-3(2H) -1-mono-hydrochlorid, derivát napthyridinu patří mezi látky blokující serin/threonin AKT kinásu. Tento enzym, ve zvýšené míře exprimován také u karcinomů ovaria, stimuluje proliferaci nádorových buněk a rezistenci k apoptóze. Derivát naphythyridinu v experimentu prokázal zpomalení proliferace nádorových buněk a indukci apopotózy.

Literatura

1. J. Berek, P. Taylor, W McGuire, et. al.: Oregovomab Maintenence Monoimmunotherapy Does Not Improve Outcomes in Advanced Ovarian Cancer. J Clin Oncol 27: 418–424, 2008.
   
2. orphandrugs@ema.european.eu
   
3. D. Jakckson, J. Gooya, S. Mao, et al.: A Human Antibody - Drug Conjugate Targeting EpHA2 Inhibits Tumor Growth In vivo. Cancer Res 68: 9367–9374, 2008.
   
4. AM. Strohlein, R. Siegel, M. Jager, et al.: Induction of anti-tumor immunity by trifunctional antibodies in patients with peritoneal carcinomatosis. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 28: 18, 2009.
   
5. RH. Verheijen, LF. Massuger, BB. Benigno, et al. Phase III Trial of Intraperitoenal Therapy With Yttrium - 90 - Labeled HMFG1 Murine Monoclonal Antibody in Patients With Epithelial Ovarian Cancer After a Surgically Defined Complete Remission: J Clin Oncol 24: 571–577, 2006.
   
6. KR. Kalli, AL. Oberg, GL. Keeney, et al.: Folate receptor alpha as a tumour target in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 108: 619–626, 2008.
   
7. DK. Amstrong, A. Bicher, RL. Colema, et al.: Exploratory phase II efficacy study of MORAb - 003, a monoclonal antibody against folate receptor alpha, in platinum - sensitive ovarian cancer in first relapse. J Clin Oncol 26: Supplement, 500, 2008.
   
8. S. Kim, JY. Kim, KM. Huh, et al.: Hydrotropic polymer micelles containing acrylic acid moieties for oral delivery of paclitaxel. J Controlled Released 132: 222–229, 2008.
   
9. T. Dragovich, M. Gordon, D. Mendelsohn, et al.: Phase I Trial of Imexon in Patients With Advanced Malignancy. J Clin Oncol 25: 1779–1784, 2007.
   
10. U. Wagner, S. Kohler, S. Reinartz, et al.: Clin Research Cancer 7: 1154–1162, 2001.
    
11. P. Klener, P. Klener jr.: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Grada Publishing, 2010.