Využití radioprotektiva a mifostinu při kontaminantní radiochemoterapii nádorů v oblasti hlavy a krku

Úvod
Zhoubné nádory hlavy a krku tvoří asi 10 % z celkového počtu evidovaných zhoubných onemocnění. I když způsobují řadu potíží a jsou relativně snadno zjistitelné, přichází většina pacientů k lékaři s rozsáhlým, těžce léčitelným postižením. V těchto případech klesá pětileté přežití pacientů na pouhých 20-40 %. Prognóza je dále výrazně zhoršována přidruženými chorobami, celkovým stavem pacientů či jejich neochotou aktivně se na léčbě podílet.^(1,18)
Radioterapie je jednou ze základních metod léčby těchto nádorů. Velikost aplikované dávky je limitována tolerancí okolních tkání a orgánů na ionizující záření. Důležitým požadavkem na správnou léčbu zářením je tedy také maximální ochrana zdravých tkání v ozářeném objemu.⁽²²⁾
Řada klinických studií z posledních let poukázala na skutečnost, že kombinací radioterapie s chemoterapií je možno dosáhnout lepší lokoregionální kontroly a prodloužit dobu přežívání pacientů. Jako nejvýhodnější bylo prokázáno současné (konkomitantní) podání obou léčebných modalit.^{(2,3,9,10,13)} Kombinace záření s cytostatiky však vede k výraznějšímu poškození zdravých tkání. Zejména mukozitida se stává limitujícím faktorem léčby. Vždy je nutné indikovat tuto léčbu uvážlivě a využít všech prostředků k maximální ochraně zdravých tkání. Jednou z možností, jak alespoň částečně zmírnit tyto účinky, je využití radioprotektiv.⁽¹¹⁾
Amifostin je zatím jediným radioprotektivem uvedeným do klinické praxe. Chrání buňky zdravých tkání před cytotoxickým efektem ionizujícího záření a alkylačních látek. Mechanismus účinku spočívá v deaktivaci cytotoxických radikálů vznikajících při radiolýze vody. V důsledku vyššího vychytávání jeho aktivní formy v nenádorových buňkách nemá amifostin vliv na účinnost léčby proti buňkám nádorovým.^(4,16)
Mezi základní práce prokazující jeho účinnost při terapii nádorů hlavy a krku patří studie Brizelova^(7,8,20,24) Při použití amifostinu došlo k signifikantnímu poklesu akutní i pozdní xerostomie stupně 2 a více bez ovlivnění efektu záření na nádorové buňky. Řada dalších studií prokázala účinnost amifostinu při kombinované RCHT. Základní práci publikovala v roce 2002 Antonadou, která kombinovala standardní radioterapii s týdenním podáním karboplatiny.^(5,12,23) Rovněž kombinace s cisplatinou je velmi účinná.⁽¹⁷⁾
Na základě výsledků jednotlivých studií je nyní Americkou společností klinické onkologie amifostin doporučován k redukci akutní i pozdní xerostomie. Doporučená dávka k radioprotekci je 200mg/m2 amifostinu podaného ve 3-minutové i.v. infuzi podané 15-30 minut před každou frakcí radioterapie.⁽²¹⁾ Řada autorů však poukázala na možnost aplikace amifostinu subkutánně.^(4,6,19) Bylo zjištěno, že s.c. aplikace je stejně účinná jako aplikace i.v., je časově i personálně méně náročná a v dosud provedených studiích měla i méně vedlejších účinků.

Materiál a metody
Základním cílem práce bylo ověřit radioprotektivní efekt subkutánně podaného amifostinu při intenzifikované terapii nádorů hlavy a krku. Dalšími cíly bylo vyhodnotit akutní a pozdní toxicitu léčby, léčebnou odpověď a vedlejší účinky amifostinu.
Mezi vstupní kritéria patřil histologicky verifikovaný, měřitelný karcinom hlavy a krku II. až IV. klinického stádia, dobrý celkový stav pacientů (Karnofsky index 70), věk 18 až 70 let a dostatečná kapacita kostní dřeně, jater a ledvin.
Pacienti zařazení do studijního ramene byli léčeni standardní RT kombinovanou se souběžně podávanou CHT. K protekci zdravých tkání byl před každým ozářením aplikován amifostin. Kontrolní rameno tvořila historická skupina pacientů léčená stejným způsobem bez aplikace radioprotektiva.
Pacienti byli ozařováni standardní frakcionací po 2Gy na frakci, jedenkrát denně, 5 dní v týdnu. Celková dávka činila 66-70
Gy aplikovaná za 6 a půl až 7 týdnů.Při léčbě bylo použito radiosenzibilizačního účinku cis-platiny, podávané v týdenních intervalech v dávce 40 mg/m². Amifostin byl aplikován denně v dávce 500 mg subkutánně a to 20-30 minut před ozářením.
V průběhu léčby byli pacienti kontrolováni alespoň jedenkrát týdně nezávisle dvěma lékaři (radioterapeut, otorhinolaryngolog). Při každé kontrole byl zhodnocen celkový stav pacienta (KI, hmotnost), hematologická toxicita (leukopenie, trombopenie a anemie), nehematologická toxicita (mukozitida, dermatitida, xerostomie, dysfagie, nevolnost a bolest) a biochemické markery (funkční kapacita jater, ledvin, ionty). Po ukončení léčby byli pacienti vyšetřeni jedenkrát za měsíc, později každé tři měsíce. Kromě celkového stavu, hematologického a biochemického vyšetření byla zhodnocena i pozdní toxicita (mukozitida, fibróza, dermatitida a xerostomie).

Výsledky
Od února 2001 do května 2004 bylo do studie zařazeno celkem 25 pacientů s karcinomem v oblasti hlavy a krku. Čtrnáct pacientů bylo léčeno radiochemoterapií kombinovanou s aplikací radioprotektiva. Dvěma pacientům musela být aplikace amifostinu ukončena. Důvodem přerušení byla u jednoho pacienta výrazná kožní alergická reakce; v druhém případě anxieta kombinovaná s odmítavým postojem pacienta ke každodenní aplikaci preparátu. Tito pacienti byli z dalšího hodnocení vyloučeni, s jejich reakcí bylo počítáno pouze při hodnocení vedlejších účinků amifostinu. Jedenáct pacientů tvořilo kontrolní skupinu, v níž byla aplikována samotná radiochemoterapie. Ze všech hodnocených pacientů bylo 19 mužů a 4 ženy, jejichž průměrný věk byl 51 let. V jednotlivých demografických a klinických údajích nebyl shledán mezi oběma skupinami pacientů signifikantní rozdíl.

Parametry RCHT a celkový stav pacientů
Celková aplikovaná dávka záření se mezi oběma skupinami pacientů výrazně nelišila. Rovněž rozdíl v počtu frakcí a celkové době léčby nebyl signifikantně významný. Významný rozdíl byl však zjištěn v počtu aplikací a celkovém množství podané cisplatiny. Ve skupině s amifostinem bylo možno aplikovat větší množství cisplatiny než ve skupině kontrolní – amifostin tedy umožnil léčbu více intenzifikovat. I přes tuto intenzifikaci nebyl rozdíl v počtu dní, ve kterých byla léčba vzhledem k výrazným vedlejším účinkům vynechána či přerušena, mezi oběma skupinami signifikantně významný.
Při hodnocení celkového stavu pacientů bylo zjištěno, že ve skupině pacientů s amifostinem byl celkový zdravotní stav hodnocený pomocí Karnofského indexu lepší (významně ve 4. a 6. týdnu RT) a nedošlo u nich k významnějšímu poklesu hmotnosti, který by bylo možno vzhledem k náročnější a intenzivnější terapii očekávat.

Akutní a pozdní nehematologická toxicita
Závažnost mukozitidy vzrůstala strměji a dosáhla vyšších stupňů ve skupině pacientů, kterým amifostin podáván nebyl. Rozdíl ve stupni mukozitidy byl mezi oběma skupinami ve 2., 4. a 5. týdnu statisticky významný. Velmi výrazný byl také efekt amifostinu na rozvoj xerostomie. Rozdíl stupně poškození slinných žláz byl mezi oběma skupinami statisticky významný téměř po celou dobu léčby. Méně výrazný efekt mělo podání amifostinu na kožní reakci.
Značný vliv mělo omezení akutní mukozitidy a xerostomie aplikací amifostinu na zmírnění subjektivních potíží pacientů (dysfagii a bolest). Rozdíl v míře těchto potíží byl mezi oběma skupinami velmi významný v průběhu značné části léčebného kurzu.
Významného rozdílu ve stupni reakce na sliznicích a ve slinných žlázách ve prospěch pacientů, kterým byl podáván amifostin, bylo dosaženo také v 3. a 6. měsíci po ukončení léčby.
V případě pozdního poškození pokožky nebyl vliv amifostinu tak výrazný, signifikantní rozdíl mezi oběma skupinami pacientů zjištěn nebyl. Fibrotické změny byly výrazně nižší ve skupině s amifostinem měsíc po ukončení radioterapie. V dalších měsících již nebyl rozdíl významný. Velký vliv na tento posun měla bloková disekce krčních uzlin provedená v případě nálezu zvětšených uzlin po ukončené terapii.

Hematologická toxicita
V průběhu léčby docházelo k mírnému a stabilnímu poklesu hodnot charakterizujících červenou krevní řadu (počet ery, Hb a Ht). Množství bílých krvinek i krevních destiček klesalo v průběhu léčby rychleji – minimálních hodnot bylo dosaženo v 5. a 6. týdnu. Návratu k normálu bylo u trombocytů dosaženo již při ukončení léčby, u leukocytů přibližně po měsíci. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi oběma skupinami.

Biochemické markery
Ze všech sledovaných markerů (urea, kreatinin, bilirubin, ALT, AST, ALP, GMT, K, Na, Cl Ca, albumin a celková bílkovina) byl významný rozdíl zjištěn jen v případě hodnoty sérového vápníku; hypokalcémie byla jedním ze základních vedlejších účinků léčby amifostinem.

Klinické výsledky a efekt terapie
Kompletní přešetření a vyhodnocení efektu terapie bylo provedeno za šest až osm týdnů a dále rok po ukončení léčby. Sestávalo z klinického vyšetření (onkolog, ORL) a z vyšetření pomocí zobrazovacích metod. Roční zhodnocení bylo provedeno v obou ramenech jen u devíti pacientů, neboť ostatní pacienti nebyli ve sledování dostatečně dlouhou dobu. Efekt terapie nebyl aplikací amifostinu nijak ovlivněn, rozdíl mezi oběma skupinami nebyl významný.

Vedlejší účinky amifostinu
V naší práci byl amifostin všeobecně velmi dobře tolerován. Mezi nejčastěji uváděné vedlejší účinky amifostinu patří nauzea, hypotenze, hypokalcemie, kožní reakce a únava.⁽¹⁵⁾
Emetogenní vliv nebylo možno vzhledem k aplikaci cisplatiny jednoznačně posoudit. V obou skupinách byl stupeň nevolnosti mírný, nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl. Z celkového počtu 392 aplikací amifostinu došlo k významnějšímu poklesu krevního tlaku (>20 mmHq) pouze v 8 případech. Množství vápníku v séru klesalo významněji u pacientů, kterým byl aplikován amifostin. Hypokalcemie však byla asymptomatická, k její úpravě bylo podáváno šumivé kalcium. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky se staly alergické kožní reakce. Jistý stupeň se objevil téměř u 30 % pacientů léčených amifostinem. Únava a slabost byla přítomna téměř u všech pacientů a to v obou skupinách.

Závěr
Všechny otázky zadané na počátku naší studie byly úspěšně zodpovězeny. Byl ověřen radioprotektivní efekt podkožně podaného amifostinu při RCHT nádorů hlavy a krku. Akutní i pozdní toxicita léčby byla při jeho použití signifikantně redukována. Amifostin neměl vliv na léčebnou odpověď (nedošlo k protekci nádoru) a byl všeobecně velmi dobře tolerován.
Je tedy možné konstatovat, že použití amifostinu při radiochemoterapii nádorů hlavy a krku snižuje akutní a pozdní vedlejší účinky této velmi náročné léčby a tím zlepšuje kvalitu života pacientů v průběhu léčby i po jejím ukončení. Amifostin zvyšuje pravděpodobnost aplikovat kurativní léčbu v plném rozsahu, bez nutnosti jejího přerušení a tím zvyšuje naději pacientů na vyléčení a prodloužení života.

Literatura

1. Adam Z, Vorlíček J, Vaníček J et al.: Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. Grada Publishing s.r.o., Praha 2002, 612s.
   
2. Adelstein DJ, Saxton JP, Lavertu P et al.: A phase III randomized trial comparing concurrent chemotherapy and radiotherapy with radiotherapy alone in resectable stage III and IV squamous cell head and neck cancer: preliminary results. Head Neck 1997; 19: 567-575.
   
3. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Shanker Giri PG et al.: Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized intergroup study 0099. J Clin Oncol 1998; 16: 1310-1317.
   
4. Anné PR, Curran WJ: A phase II trial of subcutaneous amifostine and radiation therapy in patients with head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 2002; 12 (Suppl 1): 18-19.
   
5. Antonadou D, Pepelassi M, Synodinou M et al.: Prophylactic use of amifostine to prevent radiochemotherapy-induced mucositis and xerostomia in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 739-747.
   
6. Bardet E, Martin L, Calais G et al.: Preliminary data of the GORTEC 2000-02 phase III trial comparing intravenous and subcutaneous administration of amifostine for head and neck tumors treated by external radiotherapy. Semin Oncol 2002; 29(Suppl 19): 57-60.
   
7. Bourhis J, DeCrevoisier R, Abdulkarim B et al.: A randomized study of very accelerated radiotherapy with and without amifostine in head and neck squamous cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 1105-1108.
   
8. Brizel DM, Wassermann TH, Henke M et al.: Phase III Randomized Trial of Amifostine as a Radioprotector in Head and Neck Cancer. J Clin Oncol 2000, Oct 1; 18(19): 3339-3345.
   
9. Browman GP, Cripps C, Hodson DI et al.: Placebo-controlled randomized trial of infusional fluorouracil during standard radiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 1994; 12: 2648-2653.
   
10. Browman GP, Cronin L: Standard chemotherapy in squamous cell head and neck cancer: what we have learned from randomized trials. Semin Oncol 1994; 21: 311-319.
    
11. Burkoň P, Petýrek P, Spurný V: Radiosenzibilizační a radioprotektivní látky v léčbě nádorových onemocnění (se zaměřením na amifostin). Klinická onkologie 2002; 5: 175-181.
    
12. Büntzel J, Glatzel M, Kuttner K et al.: Amifostine in Simultaneous Radiochemotherapy of Advanced Head and Neck Cancer. Sem Radiat Oncol 2002; 12 (Suppl 1): 4-13.
    
13. Calais G, Alfonsi M, Bardet E et al.: Radiation alone (RT) versus RT with concomitant chemotherapy (CT) in stages III and IV oropharynx carcinoma: final results of the 94-01 GORTEC randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51(Suppl1): S1.
    
14. Capizzi RL: Clinical status and optimal use of amifostine. Oncology 1999; 13: 47-59.
    
15. DeVita VT, Hellman S, Rodengerg SA: Cancer. Principles and Practice of Oncology. 6th edition, 2001, 3054 s.
    
16. Grdina DJ, Shigematsu N, Dale P et al.: Thiol and disulfide metabolites of the radiation protector and potential chemopreventive agent WR-2721 are linked to both its anti-cytotoxic and anti-mutagenic mechanism of action. Carcinogenesis 1995; 16: 767-774.
    
17. Chan AT, Teo PM, Ngan RK, et al.: A phase III randomized trial comparing concurrent chemotherapy-radiotherapy with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Proc ASCO 2000, 1638s.
    
18. Kostřica R, Smilek P, Hložek J et al.: Současná komplexní léčba nádorů hlavy a krku. Masarykova univerzita v Brně, Brno 2003, 67s.
    
19. Koukourakis MI, Kyrias G, Kakolyris S et al.: Subcutaneous Administration of Amifostine During Fractionated Radiotherapy: A Randomized Phase II Study. J Clin Oncol 2000; 18: 2226-2233.
    
20. Rudat V, Meyer J, Momm F et al.: Protective effect of amifostine on dental health after radiotherapy of the head and neck.
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 1339-1343.
    
21. Schuchter LM, Hensley ML, Metropol NJ et al.: 2002 update of reccomendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2002; 20: 2895-2903.
    
22. Šlampa P: Konkomitantní radiochemoterapie solidních nádorů. KAP CZ s.r.o., Brno 2000, 67s.
    
23. Vacha P, Fehlauer F, Mahlmann B et al.: Randomized phase III trial of postoperative radiochemotherapy +/amifostine in head and neck cancer. Is there evidence for radioprotection? Strahlenther Onkol 2003; 179(6): 385-389.
    
24. Wasserman T, Mackowiak JI, Brizel D et al.: Effect of amifostine on patient assessed clinical benefit in irradiated head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 1035-1039.