Výsledky multimodální léčby dlaždicového karcinomu jícnu: 2001-2011

Úvod:

Incidence karcinomu jícnu stoupá, za posledních 20 let se zdvojnásobila. V České republice je v současné době zaznamenáno přibližně 400 nových případů ročně. Podíl mužů a žen je 5:1. Úmrtnost je přibližně 90 % roční incidence, dlouhodobě přežívá jen 5 % nemocných. 50 % nemocných má vzdálené metastázy již v době stanovení diagnózy a u zbývajících 50 % s lokalizovaným onemocněním se metastázy objeví u velké většiny v dalším průběhu choroby. U mužů v ČR je karcinom jícnu na desátém místě v úmrtnosti na zhoubný nádor. Standardním léčebným postupem pro nemocné s operabilním nálezem je resekce jícnu včetně odstranění spádových lymfa­tických uzlin. Výsledky chirurgické léčby se v posledních letech zlepšily, ale tento pokrok je ovlivněn více než zlepšením účinnosti chirurgické terapie samotné spíše pokroky v předoperačním stagingu, výběrem pacientů a pooperační péčí s poklesem pooperační úmrtnosti pod 5 %. Přesto pětileté přežívání po operaci většinou nepře­sahuje 20 %. Omezená úspěšnost chirurgické léčby je dána povahou onemocnění vedoucí k časnému metastazování do regionálních uzlin, takže v době operace je pozitivita uzlin až 80 %. Nejvíce prozkoumaným kurativním kombinovaným postupem u operabilních případů, který je dnes preferován, je konkomitantní chemoradioterapie s následnou resekcí. Poměr rizika úmrtí po neoadjuvantní CHRT ve srovnání s operací samotnou podle metaanalýzy z r. 2007 je 0,81 (95 % konfidenční interval 0,70-0,93, p=0,002), což odpovídá 13 % absolutnímu rozdílu v přežití ve 2 letech, s podobnými výsledky pro dlaždicové karcinomy i pro adenokarcinomy. Prognosticky příznivým faktorem je nalezení patologické kompletní remise (pCR) v resekátu, kdy dlouhodobé přežívání subjek­tů přesahuje 50 %. OK VFN ve spolupráci s III. chir. klinikou 1. LF se systematicky zabývá kombinovanou terapií karcinomů jícnu. Od roku 2001 probíhá terapie na základě prospektivních protokolů.

Cíl:

Cílem této prezentace je přehled pacientů léčených v OK VFN pro dlaždicový karcinom jícnu od r. 2001 s radikálním záměrem se zhodnocením výsledků léčby ve smyslu celkového přežití, doby do progrese a příčin a lokalizace recidiv. Dále proběhlo zhodnocení výsledků podle možných prognostických ukazatelů, jako jsou věk, pohlaví, nutriční faktory, operační nález a další.

Metody a pacienti:

Nemocní s karcinomem jícnu, kteří byli zařazeni do protokolu léčby kombinovaným multimodálním postu­pem ve formě předoperační konkomitantní chemoradioterapie a následné resekce. Kriteria pro zařazení do sle­dování byla následující: Histologicky verifikovaný epidermoidní karcinom jícnu, chirurgicky resekabilní a klinicky operabilní, věk 18-75 let, PS 0-2, dostatečná funkce kostní dřeně, normální funkce jater a ledvin s glomerulární filtrací nad 60 ml/min. Resekabilita byla posuzována zkušeným operačním týmem.Vylučujícími kriterii byly vzdálené metastázy, stadium T4 s infiltrací bronchů nebo velkých cév, šíření tumoru přes kardii, závažná komorbidita zejména plicní nebo kardiovaskulární, zavedení expandibilního jícnového stentu. Stadium nemoci bylo hodnoceno podle TNM klasifikace, 5. vydání, česká verze z roku 2000 (TNM 2000). CHT sestávala z 2 cyklů chemoterapie ve složení karboplatina nebo cisplatina, 5fluorouracil a paklitaxel (jen roky 2001-2003). Karboplatina byla podávána v dávce AUC (area under the curve) 6 a cisplatina 80 mg/m² v den 1 a 22 od za­hájení léčby, kontinuální infuse 5FU po dobu 42 dní v dávce 200 mg/m²/den od 1. dne terapie a paklitaxel 200 mg/m² v 3hodinové infusi den 1 a 22. Zevní megavoltážní radioterapie byla podávána konkomitantně od 1. dne léčby v dávce 1,8 gray (Gy)/den, 1 frakce denně, 5 frakcí týdně, 45 Gy v 25 frakcích. Dávka radioterapie byla zvýšena individuelně na maximálně tolerovanou dávku v těch případech, kdy byla zjištěna kontraindikace k operaci v průběhu předoperační léčby, a tehdy byla chemoradioterapie podána jako definitivní léčba. Po ukončení CHRT bylo provedeno kontrolní vyšetření pomocí esofagoskopie a CT hrudníku a břicha. 4-6 týdnů od ukončení chemoradioterapie následovala operace, pokud nebyla kontraindikována nebo odmítnuta pacien­tem. Po operaci nebo definitivní CHRT byli nemocní sledování dlouhodobě bez další adjuvantní terapie. Od roku 2008 byla radioterapie podávána v ÚRO FNB. Období začátku léčby: leden 2001- duben 2010. Výsledky byly vyhodnoceny pomocí statistického programu „Statistika verze 7.0".

Výsledky:

Výše uvedenou terapii podstoupilo 151 pacientů, 22 žen a 129 mužů o průměrném věku 58 let. Paklitaxel byl součástí cytostatické kombinace v letech 2001-2003 u 38 nemocných. Nebyl prokázán prospěch jeho přidání do léčebného režimu, byla tím zvýšena četnost a závažnost nežádoucích účinků, bez vlivu na léčebné výsledky.

Operaci podstoupilo 91 (60 %) pacientů, u 77 (51 %) byla uskutečněna radikální resekce. Nález patologicky kompletní remise (pCR) byl učiněn u 27 (35 % operovaných), negativní uzlinový nález byl v 54 případech (70 % operovaných). Pooperační úmrtnost byla 13 %. Medián přežití v celém souboru je 15 měsíců, s význam­ně lepším výsledkem u nemocných, kteří podstoupili radikální resekci (20 měsíců), měli negativní uzliny v resekátu (24 měsíců - obr. 3) nebo pCR (32 měsíců - obr. 2). Dvou, 3 a 5leté přežití bylo 37,5%, 27% a 21%. Prvním projevem recidivy byly v 74 % vzdálené metastázy, bez (55 %) nebo včetně lokální recidivy (19 %). Samotná lokální recidiva nastala v 26 % všech léčebných selhání. Ztráta hmotnosti před zahájením terapie (obr. 4), i v průběhu chemoradioterapie byly významnými prognostickými faktory přežití a doby do progrese. Stupeň dysfagie před zahájením léčby (obr. 1) byl jedním z významných prognostických ukazatelů přežití. Nemocní s těžkou dysfagií mají významně horší prognózu než pacienti s žádnou až střední dysfagií. Byl zjištěn statisticky významně delší medián přežití u pacientů s hladinou sérového albuminu nad 35 g/l (hranice normy) na začátku i na konci CHRT (obr. 5) než u nemocných s hladinou albuminu nižší než 35g/l ve stejné době. Věk ani pohlaví neměly na výsledky léčby dopad.

Závěr:

Léčba předoperační konkomitantní chemoradioterapií dosáhla vysoké četnosti patologicky kompletních remisí a uzlinové negativity po operaci, což je ukazatel příznivé prognózy. Provedení radikální resekce po neo­adjuvantní CHRT bylo možné jen v 50 %, pooperační úmrtnost byla i v našem souboru ve shodě s literárními údaji vyšší než po operaci samotné. Nebyl prokázán prospěch přidání paklitaxelu do cytostatické kombinace s cisplatinou a fluorouracilem, byla tím zvýšena četnost a závažnost nežádoucích účinků. V tomto souboru byla prokázá­na prognostická úloha negativity spádových uzlin v resekátu po neoadjuvantní chemoradioterapii. Dlouhodobé přežití nemocných s pN1 nálezem je velmi nepříznivé. Hlavní příčinou selhání léčby byl vznik vzdálených me­tastáz. Do budoucna je nutno se zaměřit na nalezení prediktivních ukazatelů citlivosti na předoperační terapii.