Výsledky léčby u časného karcinomu prsu

1. Úvod

Léčba na radioterapeutických pracovištích probíhá podle dlouhodobě používaných léčebných protokolů odd., podle nových standardních postupů vycházejících ze standardů SROBF, podle protokolů studií atd.
Potřeba a v blízké době nutnost znát výsledky své léčby nás stále více bude nutit statisticky zpracovávat údaje našich léčených pacientů.
Situace, týkající se problému zpracovaní dat, je na pracovištích radiační onkologie v ČR podobná.
Jednoduchými postupy popisné statistiky sice zjistíme, kolik procent pacientů přežilo určitou dobu, kolik zemřelo na základní diagnózu, kolik žije bez známek onemocnění jeden rok či více let, avšak vyskytuje se zde několik zásadních problémů:

• jak získat během krátké doby tak velké množství pacientů, aby bylo možné toto jednoduché a strohé vyhodnocení provést
• 
  
• jak získat čas na zpracování údajů o souboru léčených pacientů
• 
  
• výše uvedený způsob zpracování dat neumožňuje srovnání s publikovanými výsledky, kde byly použity Kaplanovy -
  Meierovy odhady funkce přežití
• 
  
• nemožnost publikovat tyto výsledky v renomovaných časopisech
• 
  
• kdo má provádět odbornou statistickou analýzu dat

Výhody aplikace Kaplanova Meierova odhadu funkce přežití:

• možnost pracovat s cenzorovanými daty (tj. analýze nebrání skutečnost, že někteří pacienti se nedožili konce studie)
• 
  
• lze odhadnout pravděpodobnost přežití určitého časového okamžiku
• 
  
• s předem daným malým rizikem omylu lze určit, zda se z hlediska přežíváni liší dvě (nebo i více) skupin pacientů

• 
  
  
  2. Situace na onkologickém oddělení Nemocnice České Budějovice
  
  Na onkologickém oddělení Nemocnice České Budějovice jsou stejné problémy jako na ostatních pracovištích. Výsledky léčby se vyhodnocují jen při příležitosti odborné přednášky či psaní článku do odborného časopisu. Zpracování dat provádí sám lékař, velmi často ve spolupráci se studentem ZSF JČU v Českých Budějovicích. Největší potíže se objevují při statistické analýze dat. Najít odborníka, který je schopen a má čas statisticky zpracovat data o souboru léčených pacientů, je značně náročné.
  Údaje o souboru 450 pacientek s karcinomem prsu, léčených na onkologickém oddělení Nemocnice České Budějovice v letech 1990 1996, byly analyzovány především za účelem získání informací o přežívání pacientek a vlivu různých faktorů na délku přežívání. Byly zpracovány pouze údaje o pacientkách se stadiem I a II, které měly provedenou buď parciální mastektomii, nebo totální mastektomii. V datovém souboru bylo uvedeno, zda pacientka prodělala ozařování či nikoliv a jaký typ radioterapie byl použit.
• 
  
  3. Soubor pacientek s parciální mastektomií
  
  3.1. Základní údaje o datovém souboru
  Údaje o radioterapii a chemoterapii
  
  Popis datového souboru
• 
  
  
  Údaje o radioterapii a chemoterapii
  
  
  

Graf 1: Kaplanův Meierův odhad funkce přežití pro celý soubor 152 žen s parciální mastektomií

Na karcinom umřelo 5 pacientek (3,3%), žije nebo umřelo na jinou chorobu 147 pacientek (96,7%). Průměrná doba přežití byla 106,6 měsíce se směrodatnou odchylkou 36,5 měsíce, medián činil 109 měsíců.

3.2. Rozlišení pacientek podle stadia I (63 žen) a II (89 žen)

Graf 2: Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití pro dvě skupiny pacientek rozlišených podle stadia, soubor 152 žen s parciální mastektomií

Ze 152 sledovaných pacientek mělo 63 stadium I (41,5 %) a 89 stadium II (58,6 %). Ze 63 pacientek, které měly stadium I, umřelo na karcinom 7 (11,1 %) a z 89 pacientek, které měly stadium II, umřelo na karcinom 25 (28,1 %).
Na hladině významnosti 0,05 testujeme nulovou hypotézu, která tvrdí, že přežívání v daných dvou skupinách se neliší.
Hodnota testové statistiky log-rank testu je -2,491, odpovídající p-hodnota je 0,01274, tedy nulovou hypotézu zamítáme na hladině významnosti 0,05. S rizikem omylu nanejvýš 5 % se tedy prokázalo, že existuje rozdíl v přežívání pacientek I. a II. stadia nemoci.

3.3. Rozlišení pacientek podle recidivy (recidivu mělo 12 žen, nemělo 140 žen)

Graf 3: Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití pro dvě skupiny pacientek rozlišených podle recidivy, soubor 152 žen s parciální mastektomií

Ze 152 sledovaných pacientek mělo recidivu 12 pacientek (7,9 %), bez recidivy bylo 140 pacientek (92,1 %). Z 12 pacientek s recidivou umřelo na karcinom 6 (50 %), ze 140 pacientek bez recidivy umřelo na karcinom 26 (18,6 %).
Na hladině významnosti 0,05 testujeme nulovou hypotézu, která tvrdí, že přežívání v daných dvou skupinách se neliší. Hodnota testové statistiky log-rank testu je -2,384, odpovídající p-hodnota je 0,0171, tedy nulovou hypotézu zamítáme na hladině významnosti 0,05. S rizikem omylu nanejvýš 5 % se tedy prokázalo, že existuje rozdíl v přežívání pacientek s recidivou a bez recidivy.

3.4. Rozlišení pacientek podle generalizace (generalizaci mělo 37 žen, nemělo 115 žen)

Graf 4: Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití pro dvě skupiny pacientek rozlišených podle generalizace, soubor 152
žen s parciální mastektomií

Ze 152 sledovaných pacientek mělo generalizaci 37 pacientek (24,3 %), bez generalizace bylo 115 pacientek (75,7 %). Z 37 pacientek s generalizací umřelo na karcinom 32 (86,5 %), ze 115 pacientek bez generalizace neumřela žádná.

Na hladině významnosti 0,05 testujeme nulovou hypotézu, která tvrdí, že přežívání v daných dvou skupinách se neliší. Hodnota testové statistiky log-rank testu je -11,144, odpovídající p-hodnota je velmi blízká nule, tedy nulovou hypotézu zamítáme na hladině významnosti 0,05. S rizikem omylu nanejvýš 5 % se tedy prokázalo, že existuje rozdíl v přežívání pacientek s generalizací a bez generalizace.

3.5. Rozlišení pacientek podle relapsu (relaps je souhrnný název pro recidivu a generalizaci, relaps mělo 42 žen, nemělo 110 žen)

Graf 5: Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití pro dvě skupiny pacientek rozlišených podle relapsu, soubor 152 žen s parciální mastektomií

Ze 152 sledovaných pacientek mělo relaps 42 pacientek (27,6 %), bez relapsu bylo 110 pacientek (72,4 %). Ze 42 pacientek s relapsem umřelo na karcinom 32 (76,2 %), ze 110 pacientek bez relapsu neumřela žádná.
Na hladině významnosti 0,05 testujeme nulovou hypotézu, která tvrdí, že přežívání v daných dvou skupinách se neliší. Hodnota testové statistiky log-rank testu je -10,162, odpovídající p-hodnota je velmi blízká nule, tedy nulovou hypotézu zamítáme na hladině významnosti 0,05. S rizikem omylu nanejvýš 5 % se tedy prokázalo, že existuje rozdíl v přežívání pacientek s relapsem a bez relapsu.


4. Soubor pacientek s totální mastektomií
4.1. Základní údaje o datovém souboru

Popis datového souboru




Údaje o radioterapii a chemoterapii

Graf 7: Kaplanův Meierův odhad funkce přežití pro celý soubor 298 žen po totální mastektomii

Na karcinom umřelo 104 pacientek (34,9 %), žije nebo umřelo na jinou chorobu 194 pacientek (65,1 %). Průměrná doba přežití byla 99,8 měsíce se směrodatnou odchylkou 49,3 měsíce, medián činil 111,5 měsíců.

4.2. Rozlišení pacientek podle stadia I (256 žen) a II (42 žen)

Graf 8: Kaplanův Meierův odhad funkce přežití pro dvě skupiny pacientek rozlišené podle stadia, soubor 298 žen po totální mastektomii

Ze 42 pacientek, které měly stadium I, umřelo na karcinom 8 (19,1%). Z 256 pacientek, které měly stadium II, umřelo na karcinom 96 (37,5%).
Na hladině významnosti 0,05 testujeme nulovou hypotézu, která tvrdí, že přežívání v daných dvou skupinách se neliší. Hodnota testové statistiky log-rank testu je -2,557, odpovídající p-hodnota je 0,0106, tedy nulovou hypotézu zamítáme na hladině významnosti 0,05. S rizikem omylu nanejvýš 5% se tedy prokázalo, že existuje rozdíl v přežívání pacientek I. a II. stadia nemoci.

4.3. Rozlišení pacientek podle recidivy (recidivu mělo 42 žen, nemělo 256 žen)

Graf 9: Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití pro dvě skupiny pacientek rozlišených podle recidivy, soubor 298 žen po totální mastektomii

Z 298 sledovaných pacientek mělo recidivu 42 pacientek (14,1 %), bez recidivy bylo 256 pacientek (85,9 %). Ze 42 pacientek, které měly recidivu, umřelo na karcinom 27 (64,3%). Z 256 pacientek, které neměly recidivu, umřelo na karcinom 77 (30,1 %).
Na hladině významnosti 0,05 testujeme nulovou hypotézu, která tvrdí, že přežívání v daných dvou skupinách se neliší. Hodnota testové statistiky log-rank testu je 3,222, odpovídající p-hodnota je 0,0013, tedy nulovou hypotézu zamítáme na hladině významnosti 0,05. S rizikem omylu nanejvýš 5% se tedy prokázalo, že existuje rozdíl v přežívání pacientek s recidivou a bez recidivy.

4.4. Rozlišení pacientek podle generalizace (generalizaci mělo 126 žen, nemělo 172 žen)

Graf 10: Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití pro dvě skupiny pacientek rozlišených podle generalizace, soubor 298 žen po totální mastektomii

Z 298 sledovaných pacientek mělo generalizaci 126 pacientek (42,3 %), bez generalizace bylo 172 pacientek (57,7 %). Ze 126 pacientek s generalizací umřelo na karcinom 100 (79,4 %), ze 172 pacientek bez generalizace umřely na karcinom 4 (2,3 %).
Na hladině významnosti 0,05 testujeme nulovou hypotézu, která tvrdí, že přežívání v daných dvou skupinách se neliší.

Hodnota testové statistiky log-rank testu je -13,714, odpovídající p-hodnota je velmi blízká nule, tedy nulovou hypotézu zamítáme na hladině významnosti 0,05. S rizikem omylu nanejvýš 5 % se tedy prokázalo, že existuje rozdíl v přežívání pacientek s generalizací a bez generalizace.

4.5. Rozlišení pacientek podle relapsu (relaps je souhrnný název pro recidivu a generalizaci, relaps mělo 143 žen, nemělo 155 žen)

Graf 11: Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití pro dvě skupiny pacientek rozlišených podle relapsu, soubor 298 žen po totální mastektomii

Z 298 sledovaných pacientek mělo relaps 143 pacientek (48 %), bez relapsu bylo 155 pacientek (52 %). Ze 143 pacientek s relapsem umřelo na karcinom 104 (72,7 %), ze 155 pacientek bez relapsu neumřela žádná.
Na hladině významnosti 0,05 testujeme nulovou hypotézu, která tvrdí, že přežívání v daných dvou skupinách se neliší. Hodnota testové statistiky log-rank testu je -12,982, odpovídající p-hodnota je velmi blízká nule, tedy nulovou hypotézu zamítáme na hladině významnosti 0,05. S rizikem omylu nanejvýš 5 % se tedy prokázalo, že existuje rozdíl v přežívání pacientek s relapsem a bez relapsu.

Graf 12: Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití pro dvě skupiny pacientek rozlišených podle parciální a totální mastektomie, soubor 450 žen po parciální a totální mastektomii

Ze 450 sledovaných pacientek mělo parciální mastektomii 152 pacientek (33,8 %), totální mastektomii mělo 298 pacientek (66,2 %). Ze 152 pacientek s parciální mastektomií umřelo na karcinom 32 (21,1 %), z 298 pacientek s totální mastektomií umřelo na karcinom 104 (34,9 %).
Na hladině významnosti 0,05 testujeme nulovou hypotézu, která tvrdí, že přežívání v daných dvou skupinách se neliší. Hodnota testové statistiky log-rank testu je -3,001, odpovídající p-hodnota je 0,0027, tedy nulovou hypotézu zamítáme na hladině významnosti 0,05. S rizikem omylu nanejvýš 5 % se tedy prokázalo, že existuje rozdíl v přežívání pacientek s parciální a totální mastektomií. Z průběhu odhadnutých funkcí přežití je patrné, že pacientky s parciální mastektomií mají větší naději na delší přežití.

• 
  
  
• Diskuze
  
  Porovnání výsledků léčby:
  EORTC studie: 868 pacientek s parciální nebo totální mastektomií, stadium I a II, po deseti letech se na hladině významnosti 0,05 neprokázal rozdíl v celkovém přežití: 61 % versus 66 %, p-hodnota = 0,24.
  Jacobson, JA et al: 237 pacientek, I a II stadium po parciální nebo totální mastektomii, desetileté přežití 77 %
  versus 75 %, p-hodnota = 0,89.
  Fischer, B et al,1985: 1843 pacientek s karcinomem prsu I a II stadia po parciální nebo totální mastektomii, pětileté přežití bylo 85 % versus 76 %.
  Onkologické oddělení Nemocnice České Budějovice: soubor 450 pacientek po parciální nebo totální mastektomii pro karcinom I. a II. stadia: pětileté přežití je 88 % versus 78,5 %, desetileté přežití je 78,5 % versus 66 %.
• 
  
  Závěr
  

1. Statistického vyhodnocení údajů o přežívání pacientek pomocí Kaplanova Meierova odhadu funkce přežití a následné testy nám dovolily porovnání s výsledky uváděnými v literatuře, naše výsledky jsou s nimi srovnatelné.
   
2. Otázka standardního přístupu k řešení problému statistického vyhodnocování léčebných výsledků není vyřešena.

Literatura

1. Modelling Survival Data in Medical Research. Chapmann&Hall 1994. 3.
   
2. Fisher B., Redmond C., Fisher E. R., et al.: Ten-year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation therapy. N. Engl. J. Med. 1985, 312, p. 674-81.
3. Gebski V., Lagleva M., Keech A., et al.: Survival effects of postmastectomy adjuvant radiation therapy using biologically equivalent doses: a clinical perspective. Journal of the Nationale Cancer Institute, 2006, 98, p. 26-38.
4. Mamounas E. P.: NSABP breast ancer clinical trials: recent results and future directions. Clinical Medicine and Research, 2003, 1, p. 309-26
5. STATISTICA for Windows. StatSoft, Inc. 2000.

Poděkování všem lékařům Jihočeského kraje, kteří participovali na této studii.