Výsledky léčby erlotinibem u nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic – srovnání České republiky a publikovaných studií.

Úvod

Receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) je jednou z cílových struktur nádorové buňky nemalobuněčného karcinomu plic, neboť právě jeho nekontrolovatelná aktivace vede ke zvýšení proliferace nádorových buněk, inhibici apoptózy, zvýšení invazivity nádoru, aktivaci angiogeneze, metastazování a vzniku rezistence k chemoterapii i radioterapii.
Skupinou preparátů, které ovlivňují EGFR, jsou inhibitory tyrosinkinázové fosforylace v intracelulární části EGF receptoru–erlotinib a gefitinib. Selektivním inhibitorem EGFR tyrosinkinázy je erlotinib (Tarceva). Jedná se o nízkomolekulární synteticky připravený anilinochinazolinový derivát. Silně inhibuje intracelulární fosforylaci HER1/EGFR receptoru, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk, má rovněž výrazné antiproliferační účinky, je účinný po perorálním podání a optimální dávkování u NSCLC je 150 mg denně.
Účinnost a bezpečnost erlotinibu u NSCLC byla potvrzena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie. U většiny pacientů byl pozorován prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití. Dalšími subanalýzami skupin nemocných s určitými charakteristikami bylo prokázáno, že z léčby erlotinibem měly prospěch všechny léčené skupiny. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem byly vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo třeba provést pouze u 6 %, resp. 1 % pacientů. Dále byly výsledky léčby erlotinibem potvrzeny v rozsáhlé studii TRUST, do které bylo mezi listopadem 2004 a červnem 2007 zařazeno 6 665 pacientů s NSCLC, kteří byli léčení v 513 centrech 51 zemí.
Počátkem prvního desetiletí měla Česká republika v rámci časného přístupu možnost pracovat s gefitinibem, ale v současnosti (leden 2011) je erlotinib (Tarceva) jediným inhibitorem tyrozinkinázy receptoru pro epiteliální růstový faktor (EGFR), který je v České republice registrován a kategorizován pro druhou a třetí linii léčby pokročilého NSCLC, zcela výjimečně pro linii první. V České republice používáme erlotinib od konce roku 2005. Vzhledem k náročnosti léčby jsou data o léčených nemocných shromažďována v Registru TARCEVA. Tento registr je společným projektem České pneumologické a ftizeologické společnosti, České onkologické společnost a Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. Registr slouží především k monitoraci účinnosti, nežádoucích účinků a skutečné spotřeby léku. Některé průběžné výsledky léčby na základě údajů v registru byly publikovány v předchozích letech v České republice i na mezinárodních konferencích. Údaje o léčených nemocných jsou ze 12 onkologických center České republiky.

Soubor nemocných
Od roku 2005 do 31.12.2010 bylo do registru TARCEVA zařazeno 1955 nemocných. S úplným záznamem, který umožňuje hodnocení, jsou k dispozici údaje 1735 nemocných. Údaje o nemocných léčených erlotinibem byly zadávány na počátku retrospektivně, ale většinou se jedná o data prospektivní (1579 nemocných).
Erlotinib byl podáván perorálně v dávce 150 mg/den do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Žen bylo 617 (35,6 %) a mužů 1118 (64,4 %). Nekuřáků bylo 374 (21,6 %), stop-kuřáků 686 (39,5 %) a současných kuřáků 675 (38,9 %), medián věku byl 65 let. Hodnotili jsme odpověď na léčbu, přežití a čas do progrese. Objektivní dosažená léčebná odpověď byla hodnocena po 4-6 týdnech od zahájení léčby a pak ještě potvrzena za dalších 28 dní od jejího dosažení (skiagram hrudníku, CT plic a mediastina, ultrazvukové vyšetření, bronchoskopie).

Výsledky
Erlotinib byl podán v l. linii léčby u 14.4 %% pacientů s NSCLC, ve 2. linii u 47,3 % a ve 3. linii léčby u 38,3 % nemocných. Při zahájení léčby erlotinibem byl stav výkonnosti (ECOG) hodnocen jako PS 0 u 132 (7,6 %) pacientů, PS 1 u 976 (56,3 %), PS 2 u 582 (33,5 %) a PS 3 u 45 (2,6 %) nemocných. U většiny nemocných se jednalo o lokoregionálně pokročilé onemocnění (III) nebo metastatické (st. IV) podle klasifikace platné do roku 2009. Adenokarcinom byl potvrzen u 796 (45,9 %) nemocných, z toho bronchioloalveolární karcinom u 62 (3,6 % nemocných), dlaždicobuněčný karcinom u 680 (39,2 %%), velkobuněčný karcinom u 70 (4,0 %) a blíže neurčený NSCLC byl přítomen u 163 (9,4 %) pacientů.
Kompletní remise (CR) bylo dosaženo u 10 (0,6 %) pacientů, PR (částečné remise) u 123 (7,1 %), SD (stabilizace onemocnění) u 765 (44,1 %), u 438 (25,2 %) nemocných došlo k progresi a zhodnocení odpovědi nebylo možné u 399 (23 %) léčených.
Nejčastější byla kožní toxicita – u 743 (56,7 %) pacientů, dále průjem u 319 (24,3 %) nemocných. Léčby musela být pro toxicitu stupňů 3-4 ukončena pouze u 70 (5,0 %) nemocných.

Medián přežití (95 % CI) od data zahájení léčby byl 7,5 měsíce (6,0; 7,5), tedy lepší než ve studii BR.21, ve které byl 6,7 měsíce. Pravděpodobnost 3-měsíčního přežití byla 74,8 % (72;6; 77,0), pravděpodobnost 6-měsíčního přežití 56,7 % (54,1; 59,4) a pravděpodobnost 1-ročního přežití byla 36,3 % (33,4; 39,1).
Přežití bez progrese (PFS) (95 % CI) bylo 3,1 měsíce. Pravděpodobnost 3-měsíčního PFS byla 51,2 % (48,7; 53,8), 6-měsíčního 30,4 % (28,0; 32,8) a pravděpodobnost 1-ročního PFS byla 16,7 % (14,6; 18,9).
Rozdíly ve výsledcích léčby mezi 1., 2. a 3. linií léčby nebyly statisticky významné (p = 0,744)
Statistický významný rozdíl byl zaznamenán mezi skupinami nemocných rozdělených podle PS (0+1 proti 2+3) (p < 0,001). V samotné skupině s PS 0 by zaznamenán medián přežití dokonce 17,6 měsíce. Statisticky významně lepší byl výsledek léčby, pokud byla přítomna byla přítomnost kožní toxicita (p < 0,001). Dále jsme zaznamenali statistické rozdíly v účinnosti ve prospěch kuřáků, žen a nemocných s adenokarcinomem, i když i ve skupině s dlaždicobuněčným karcinomem byl zaznamenán medián přežití 7,2 měsíce (ve skupině s adenokarcinomem 8,3 měsíce), což je lepší výsledek než ve studii BR.21 u celé populace. Výsledky léčby erlotinibem v České republice jsou také zcela srovnatelné s výsledky rozsáhlé studie TRUST, ve které byl medián přežití 7,9 měsíce.

Závěry

Na základě převážně prospektivně zadávaných dat 1 995 nemocných s pokročilým NSCLC léčených České republice hodnotíme léčbu erlotinibem (Tarcevou®) jako účinnou a velmi dobře tolerovanou v 1., 2. i 3 linii. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u nemocných s PS 0. Výsledky léčby erlotinibem v České republice jsou zcela srovnatelné s výsledky rozsáhlé studie TRUST, do které bylo mezi listopadem 2004 a červnem 2007 zařazeno 6 665 pacientů s NSCLC, kteří byli léčení v 513 centerch 51 zemí.

Literatura:

1. http://www.svod.cz
2. Molina JR, Dusi AA, Jett JR. Advances in Chemotherapy of Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2006;130:1211–19
3. Murray N, Turrisi AT. A review of first-line treatment for small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2006;1:270–8
4. Pešek M*, Skřičková J*, Kolek V, Zatloukal P, Petrželka L, Tomíšková M, Krákorová G, Grygárková I, Havel P, Zemanová M, Minárik M, Svobodník A, Dušek L, Chroust K, Kaisarová P, Šlágrová Z, Borkovcová J, Hajduch M. Výsledky klinického hodnocení účinnosti a toxicity gefitinibu v rámci programu časného přístupu u nemalobuněčného karcinomu plic v České republice. Studia Pneumologica et Phthiseologica 2009; 69: 61-68
5. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123–32
6. Skřičková J, Pešek M, Zatloukal P, Kolek V, Koubková L, Salajka F, Štícha M, Tomíšková M, Kadlec B. Erlotinib in patients with advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): Results on 973 patients from Tarceva Register of Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology 2010; 5, suppl. 1: S88-S89