VYHODNOCENÍ VLASTNÍCH VÝSLEDKŮ LÉČBY GENERALIZOVANÝCH NÁDORŮ LEDVIN KOMBINOVANOU IMUNOCHEMOTERAPIÍ (IL-2, IFN- α , 5-FU) A ZAŘAZENÍ TOHOTO POSTUPU DO LÉČEBNÉHO ALGORITMU VE SVĚTLE NOVÝCH VÝSLEDKŮ CÍLENÉ BIOLOGICKÉ LÉČBY

ÚVOD
Incidence karcinomu ledviny (RCC) v západním světě stoupá, v ČR dosáhla četnosti 15/100 000 obyvatel ročně. Mortalita činí 50% incidence a v průběhu let neklesá, V případě metastazujícího nebo inoperabilního onemocnění je léčebné spektrum omezené. RCC je rezistentní ke konvenční chemoterapii a tato modalita nemá v současnosti žádný význam. V průběhu 80. let byla do terapie metastazujícího karcinomu ledviny zavedena imunoterapie interferonem (IFN) a interleukinem-2 (IL-2) a provedené metaanalýzy ^(1,2) prokázaly ovlivnění přežití u obou preparátů. Současně byly definovány rizikové faktory, ovlivňující negativně délku přežití a to: KPS < 80 %, vysoká hladina LDH, nízká hladina hemoglobinu, vysoké sérové kalcium a neprovedení nefrektomie. Na jejich základě jsou definovány tři prognostické skupiny: dobrá, střední a špatná prognóza ⁽³⁾ , podobné prognostické skupiny s poněkud rozdílným složením parametrů stanovili i další autoři. V současnosti panuje konsenzus, že nemocní ve skupině se špatnou prognózou nemají užitek z žádné formy imunoterapie. Francouzská skupina v PERCY Quattro studii ⁽⁴⁾ uzavírá, že ani pacienti ve skupině se střední prognózou nemají prospěch z léčby cytokiny. Ve skupině s dobrou prognózou jsou nejlepší výsledky dosahovány i.v. bolusem IL-2 (IVB IL-2), s četností kompletních remisí (CR) kolem 8 %, z nichž 60 % zůstává na živu po více než 10 letech. Podkožní podání IL-2 má podobnou četnost CR, ale kratší trvání odpovědí i přežití, ještě horší výsledky má kontinuální i.v. podání ⁽²⁾ . Recentně publikovaná práce ⁽⁵⁾ popisuje souvislost vysoké pozitivity enzymu CAIX v nádoru a přežití po léčbě IVB IL-2 a navrhuje zařazení tohoto markeru do prediktivního modelu – s pravděpodobností léčebné odpovědi nad 50 % a 40 % pětiletého přežití u pacientů ve skupině dobré prognózy. Kombinace SC IL-2, IFN a 5-FU byla vyvinuta německou skupinou, s četností odpovědí 39 %. Při porovnání tohoto režimu s kombinací INF + vinblastin pak nebyly rozdíly v přežití u standardu a experimentálních ramen signifikantní, jen rameno čtyřkombinační (IFN, IL-2, 5-FU, isotretinoin) prokazovalo delší dobu do progrese ⁽⁶⁾ . Na podkladě těchto souhrnných zkušeností lze dnes doporučit léčbu cytokiny u pokročilého RCC jen u pacientů s dobrou prognózou (cca 20% nemocných) a to IVB IL-2 při vysoké pozitivitě CAIX, jinak spíše monoterapii IFN nebo IL-2 s.c. V posledních letech se klinický výzkum zaměřuje na cílenou biologickou léčbu RCC na podkladě zjištění, že v 75 % převažující světlobuněčná histologie je spojena s patologickou vaskularizací na trase: mutovaný tumor- supresorový gen von Hippel-Lindau (VHL) – hypoxií indukovaný faktor 1- α(HIF-1 α ) – VEGF – PDGF – TGF β – erytropoetin. První skupina cílených molekul, jako bevacizumab a erlotinib, prokázala určitý efekt, ale teprve letošní výsledky u dalších látek patrně ohlašují změnu léčebného standardu. Randomizovaná studie porovnávající inhibitor VEGF/PDGF sunitinib s IFN u pacientů střední prognostické skupiny prokázala zdvojnásobení přežití bez progrese na 0,000001 hladině významnosti ⁽⁷⁾ a vedla k doporučení na zařazení sunitinibu do standarní léčby 1. linie. Podobně si vedl u nemocných ve skupině se špatnou prognózou inhibitor mTOR – temsirolimus ⁽⁸⁾ . V těsném závěsu těchto favoritů pak vidíme sorafenib (významně delší PFS proti placebu v 2. linii, p < 0,00001), AG-013736 (RR 46%) nebo pazopanib. Na základě dostupných dat je těžké rozhodnout, která z těchto látek je lepší, jsou zde také rozdíly v profilu nežádoucích účinků. Až další randomizované studie mohou rozpoznat, který preparát je nejlepší, zda přinese lepší výsledky jejich kombinace a zda bude imunoterapie definitivně obsolentní.

VLASTNÍ VÝSLEDKY
V období 1999–2005 bylo léčeno kombinovanou imunochemoterapií dle Atzpodiena 29 pacientů s erifikovaným karcinomem ledviny, 21 mužů a 8 žen, střední věk 61 let (38–72). Střední doba sledování je 47 měsíců (10–96). Složení terapie: s.c. IFN (5 MU/m² den 1, týden 1 + 4, den 1,3,5, týden 2+3, 10 MU/m² den 1,3,5 týden 5–8), s.c. IL-2 (10 MU/m² d 3–5 2krát denně týden 1+4, 5MU/m² d 1,3,5 týden 2+3), i.v. 5FU (1000 mg/m² den 1 v týdny 5–8), p.o. isotretinoin 40 až 60 mg/ den u 15 pacientů. Medián přežití je 19,5 měsíce (3–68), 20 měsíců ve skupině dobré prognózy a 10 měsíců u střední prognózy, 10 měsíců kombinace bez isotretinoinu versus 24 měsíců při čtyřkombinaci s isotretinoinem, v případě CR+PR 25 měsíců – pro malý počet bez statistické významnosti rozdílů. U 8 (28%) pacientů byla terapie předčasně ukončena nebo významně modifikována pro toxicitu.

LITERATURA

1. Cochrane Library
   
2. BAATEN, G., VOOGD, AC., WAGSTAFF, J. A systematic review of the relation between interleukin-2 schedule and outcome in patients with metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer, 2004, 40, p. 1127–1144.
   
3. MOTZER, RJ., BACIK, J., MAZUMDAR, M. Prognostic factors for survival of patients with stage IV renal cell carcinoma: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Clin Cancer Res, 2004, 10, p. 6302–6303.
   
4. Negrier S for the Groupe Francais d´Immunotherapie: Cytokines in meta- static renal cell carcinoma: conclusions from the French Percy program. Ann Oncology 2006, 17: suppl 9, ix32–33.
   
5. ATKINS, M., REGAN, M., McDERMOTT, D. Carbonic Anhydrase IX expression predicts Outcome of Interleukin-2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res. 2005, 11, p. 3714–3721.
   
6. ATZPODIEN, J., KIRCHNER, H., JONAS, U. et al. Interleukin-2 and interferon α-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcino ma: a prospectively randomized trial of the German Cooperative renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol, 22, p. 1188–1194.
   
7. MOTZER, RJ., HUTSON, TE., TOMCZAK, P. et al. Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-α as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol,2006, 24, 18S, part II: 930 s.
   
8. HUDES, G., CARDUCCI, M., TOMCZAK, P. et al. A phase 3, randomized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN) or the combination of TEMSR + INF in the treatment of first-line, poor-ris pati- ents with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2006, 24, 18S, part II: 930 s.