Vliv vrozených odchylek genomu na prognózu žen s karcinomem prsu

Dosud se za vrozené (hereditární) formy nádorů prsu považují ty, které jsou spojeny s mnohočetným výskytem nádorů prsu (event. i ovaria) v rodinné anamnéze (RA), především v mladším věku, s vrozenými mutacemi BRCA1/2 a genů s nízkou penetrancí. Při podrobné analýze žen s nádory (1926) a bez nádorů prsu (2013) jsme zjistili, že principy hereditární podstaty splňuje mnohem více žen. Ke klasické skupině je třeba připojit i ženy, v jejichž RA jsou nemoci s prokazatelně hereditární podstatou – a) mnohočetné nádory ovaria, endometria, kolorekta a plic, b) závažná nenádorová onemocnění (HT, DM aj,), c) kombinace všech předchozích chorob, d) ženy s nádory prsu bez zatížení v RA, ale s billateráním výskytem, nebo s dalšími nádory v osobní anamnéze. U premenopauzálních žen s nádory mammy lze podle výše popsaných kriterií zařadit do skupiny s hereditární podstatou 55,8% a u postmenopauzálních 73,3%. V kontrolní skupině žen byly tyto hodnoty statisticky významně nižší (29,0% a 33,2%). Zdánlivě paradoxní menší podíl u premenopauzálních žen, kde je předpokládáno primárně větší genetické zatížení, lze vysvětlit vyšší penetrancí genetických poruch u testovaných žen oproti příbuzným a volbou kriterií. Po připočtení dalších geneticky podmíněných rizikových faktorů (které nebyly pro rozdělení a analýzu v této práci použity) dosáhly hodnoty u žen s nádory mammy 80,6% a 94,1%. Po rozřazení žen do skupin bez zřejmé hereditární podstaty (G-) a s hereditární podstatou (G+) jsme provedli detailní analýzu biologických parametrů nádorů a přežívání. Statistické hodnocení – chí-kvadrát test, přežívání - metoda Kaplan-Meier a log-rank test. Zjistili jsme zásadní rozdíly v četnosti zastoupení nádorů dle TNM klasifikace (vyšší podíl st. III.b. a IV. u G+), histologie (více smíšených typů u G-), mammografického obrazu nádoru (u postmenopauzálních žen G+ více MG s nízkou mammografickou denzitou, p=0,037), výskytu metastáz (p<0,001) a dále bezpříznakového a celkového přežívání. U premenopausáních žen byly mediány celkového přežití u G- 259 měsíců a u G+ 125 měsíců (p<0,001). U postmenopauzálních žen 216 a 100 měs. (p<0,001) . Nebyly nalezeny rozdíly v gradingu nádorů, přítomnosti steroidních receptorů a postižení uzlin. Výrazné rozdíly ve výskytu metastáz a délce přežívání přetrvávaly i tehdy, když v obou skupinách (G- a G+) byly analyzovány ženy se stejnou TNM klasifikací, histologií a typem léčby. Závažné bylo zjištění, že pokud jsme hodnotili přežívání podle klasických prognostických faktorů (např. přítomnost steroidních receptorů, uzlinové metastázy, klinické stadium) a následně podle přítomnosti hereditární podstaty, pak přežívání žen s příznivější hodnotou prognostického faktoru a se zařazením do G+ skupiny nebylo statisticky odlišné od přežívání žen s nepříznivou hodnotou prognostického faktoru a se zařazením do G- skupiny. Příkladem je hodnocení dle přítomnosti uzlinových metastáz u postmenopauzálních žen. Mediány přežití – bez uzlinových metastáz a G- 268 měsíců, s uzlinovými metastázami a G+ 98 měsíců, bez uzlinových metastáz a G+ 132 měsíců, s uzlinovými metastázami a G- 171 měsíců (analýza posledních dvou skupin - p=0,222 , tzn. NS).

Z výsledků vyplývá:

1. název „sporadické nádory“ ve smyslu –„nehereditární, náhodné“ - postrádá biologické opodstatnění, při podrobné analýze rizikových faktorů a parametrů nádorů lze u většiny žen s nádory mammy zjistit příčinnou souvislost s genetickými odchylkami, které nemusí být vždy vázány na mutace supressorových genů,
2. biologické charakteristiky nádorů, včetně metastatického potenciálu, jsou definovány typem kancerogenezy, nejsou následkem náhodné selekce při vývoji nádoru,
3. prognostický vliv hereditární podstaty kancerogeneze není vázán na grading, přítomnost steroidních receptorů a postižení uzlin a převažuje nad jejich vlivem na prognózu,
4. vliv zevního prostřední a působení steroidních hormonů je u větší části žen s nádory mammy pouze modifikující,
5. při diagnostice, biologické charakterizaci nádorové choroby a při volbě terapie není dosud brán zřetel na podstatu a typ kancerogeneze jednotlivých nádorů a to vede k výrazně rozdílnému průběhu onemocnění u žen G- a G+ i při stejných základních parametrech nádorů.