VLIV INTERSTICIÁLNÍHO BOOSTU NA LOKÁLNÍ KONTROLU TUMORU A KOSMETICKÉ VÝSLEDKY ČASNÝCH STADIÍ KARCINOMU PRSU

v Programu pod č. 50 uvedena přednáška " Postavení, výhody a limitace brachyterapie u karcinomu prsu", ve Sborníku jiná stejné autorky

Úvod:

Adjuvantní radioterapie (RT) je důležitou součástí prs šetřící léčby (breast conserving surgery - BCS) časných stadií karcinomu prsu (early breast carcinoma – EBC). Redukuje riziko lokální recidivy (local recurrence -LR) z 43% - v případě neprovedené adjuvantní radioterapie na 10%, pokud byla adjuvantní RT aplikována. Standardní adjuvantní radioterapie se skládá z ozáření celého prsu v dávkách 45 – 50 Gy, nutných k eliminaci event. mikroskopických fokusů multicentrického karcinomu prsu.

Protože 90% lokálních recidiv vzniká v místě původního tumoru či jeho bezprostřední blízkosti, ozáření celého prsu je doplňováno navýšením dávky na oblast lůžka tumoru včetně bezpečnostního lemu (tzv. boost). Tento boost bývá nejčastěji aplikován buď zevním ozářením s využitím elektronů či gama záření nebo intersticiální brachyterapií.

Dosavadní studie zatím neprokázaly signifikantně významné rozdíly ve výsledcích léčby v případě použití zevního boostu nebo intersticiální brachyterapie. Nejedná se o metody navzájem si konkurující, ale jejich použití by mělo být výběrové, každá z uvedených technik má své vlastní indikace.

Původní zkušeností s intersticiálním boostem byly založeny na použití brachyterapie (BRT) s nízkým dávkovým příkonem (low-dose-rate: LDR). V posledních letech je však jednoznačně privilegovaná intersticiální brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem (high-dose-rate: HDR), jejíž výhodou je zejména vyšší dávka záření aplikovaná během krátké doby přímo do lůžka tumoru a tedy i vyšší biologická účinnost, dále nižší zatížení kůže ozařovaného prsu v případě vhodně zvolené indikace (tj. zejména v případě hlouběji uloženého lůžka tumoru), kratší ozařovací čas a možnost ambulantní aplikace. Nevýhodou je zúžení terapeutického rozmezí mezi dávkou, která je nezbytná k eradikaci nádorových buněk a dávkou, která může vést k radiačnímu poškození zdravých tkání. Tento problém je však kompenzován větší precizností aplikace dávky z brachyterapie neboť v průběhu krátkého času ozáření nedochází k žádnému posunu aplikátorů. Tím jsou na minimum eliminovány nepřesnosti v definici cílového objemu.

Boost – navýšení dávky na oblast lůžka tumoru

Význam, typy a indikace boostu

Standardní technikou radioterapie po prs šetřících výkonech (BCS) je ozáření celého prsu do celkové ložiskové dávky (CLD) 45–50 Gy. Vzhledem k tomu, že většina lokálních recidiv vzniká v oblasti lůžka tumoru nebo v jeho těsné blízkosti, je naší snahou toto riziko redukovat. Řada prací potvrzuje snížení incidence ipsilaterální lokální recidivy v případě navýšení dávky na lůžko tumoru, nicméně benefit tohoto boostu není pro všechny ženy stejný (1-3). Výsledky multicentrické studie EORTC 10882 (randomizováno 5318 pacientek s kompletní excizí tumoru a negativními okraji) prokázaly, že u žen, které obdržely boost 16 Gy došlo ke snížení lokálních recidiv o 41% (p <0,0001) oproti ženám bez boostu.

Ze subanalýzy vyplynulo, že tento prospěch byl největší u žen mladších 50 let. U starších žen jsou výsledky nesignifikantní a zde je potřeba se rozhodovat individuálně na základě rizikových faktorů ^{(4 - 5)}

Mezi tyto rizikové faktory patří nižší věk, pozitivní nebo těsné okraje (tj. ≤2 mm), uzlinová pozitivita – zejména přítomnost více než 3 uzlin v axile, extenzivní intraduktální komponenta (EIC), multicentrický výskyt karcinomu, difuzní mikrokalcifikace a výskyt duktálního karcinoma in situ (DCIS) ^{(6 - 9)}.

Vliv ostatních prognostických faktorů (velikost tumoru, LVI, G, MI aj.) není zcela jasný.

Typy boostu

Radiační onkolog má možnost použít různé způsoby boostování.

• perioperační či pooperační intersticielní brachyterapeutickou aplikaci
• pooperační zevní ozáření elektronovým polem
• pooperační zevní ozáření zmenšeným polem X zářením (LINAC)
• intraoperační (IORT) ozáření s použitím elektronů či s využitím ortovoltážního rtg přístroje

Elektrony a intersticiální brachyterapie

Nejběžnější racionálně používanou technikou boostu je využití zmenšeného elektronového pole nebo intersticiální brachyterapie. Nejedná se o metody navzájem si konkurující, ale naopak by jejich použití mělo být přísně výběrové. Rozhodujícími faktory pro výběr vhodné techniky je umístění lůžka nádoru v prsu a jeho hloubka pod povrchem kůže, velikosti prsu a velikost cílového objemu pro boost. Někdy může být použití obou metod rovnocené, jindy je jedna z nich jednoznačně vhodnější.

V případě malých objemů a povrchověji uložených lézí se jako výhodnější jeví použití elektronového svazku. Pokud je cílový objem uložený hlouběji než 28 mm pod kůží, vykazuje elektronový svazek signifikantně vyšší dávku na kůži než intersticiální aplikace ^{(10 - 12)} .

Intersticiální brachyterapie je tedy preferována v případech hlouběji uloženého lůžka tumoru a u objemnějších prsou, neboť je zde možnost více přizpůsobit ozářený objem plánovanému objemu, přičemž okolní tkáně včetně kůže jsou maximálně šetřeny.

Kromě toho je použití intersticiální brachyterapie často spojováno s lepší lokální kontrolou a výhodu z ní tedy mohou mít zejména pacientky s kumulací více rizikových faktorů pro vznik lokální recidivy. Dosažení lepší lokální kontroly může vysvětlit více hypotéz. Roli zřejmě hraje vyšší nominální a biologická efektivní dávka dopravená brachyterapií do lůžka tumoru nebo je možné pomocí intersticiální BRT dosáhnout preciznější lokalizace lůžka tumoru. Další výhodou je kratší ozařovací čas, kratší doba aplikace a tedy i vyšší komfort pacientky. Výsledky však nejsou statisticky významné.

Intersticiální boost je nejčastěji aplikován pomocí techniky dutých ocelových jehel, k jejichž precizní geometrii se využívá mammární template. (Obr. č. 1, 2)

Definice cílového objemu a lokalizace lůžka tumoru

Pokud se rozhodneme pro užití intersticiálního boostu, je nejdůležitějším momentem definovat si adekvátně cílový objem. Ten je definován jako lůžko tumoru s 0,5 - 1 cm bezpečnostním lemem (13). Pro vizualizaci lůžka tumoru je nejspolehlivější peroperační umístění 4 - 6 kontrastních kovových klipů, které vymezují boční, předozadní, dolní a horní okraj kavity a jejich rtg lokalizace. Přesnější variantou je lokalizace klipů pomocí CT či MRI plánovacích řezů, přičemž titanové klipy uložené na hranici kavity jsou v jednotlivých řezech přesně vizualizovány ^{(14 - 15)}. Tento postup umožňuje redukovat objem ozářené tkáně a takto precisně provedený boost zlepšuje lokální kontrolu nádoru. Titanové klipy přitom nijak nemění kvalitu diagnostického CT či MRI obrazu ani dávkovou distribuci radioterapie ⁽¹⁵⁾.

Late efekty intersticiálního boostu

Tak jako na jedné straně korelují vyšší dávky z RT s lepší lokální kontrolou, udávají některé studie - v souvislosti s těmito vyššími dávkami na kůži a tkáň prsu - větší procento horších kosmetických výsledků (kůže – teleangiectasie a pigmentace, žláza – retrakce a fibróza) ^{(13, 16)}. (Obr.3, 4).

Late efekty však záleží nejen na dávce z radioterapie, ale též na velikosti ozářeného cílového objemu a vzdálenosti horní řady jehel od kůže ozařovaného prsu (^{17 - 19).}

Analýzy publikovaných prací ukazují, že navýšení dávky nad 50 Gy vede k narůstající míře retrakce bradavky (18), riziko fibrózy se zvyšuje až 10x při celkové dávce vyšší než 79 Gy vs. pod 70 Gy, každé zvětšení objemu o 100 cm3 zvyšuje riziko výskytu fibrózy 4x. Ke zhoršení fibrózy dochází též v průběhu času a to nonlineárně (18). Pro výskyt teleangiectázií jsou toleranční dávky poměrně nízké a i běžné dávky 50 Gy v normofrakcionaci vedou k cca 30 % výskytu teleangiectázií ^{(13, 17).}

Na druhé straně závisí kůži šetřící efekt zejména na hloubce plánovaného cílového objemu boostu. Nabízí se zde tedy možnost redukovat incidenci teleangiectasií dodržením minimálně 10 mm vzdálenosti zdroje záření od kůže a to z 50 % až na 6,3 % ^{(13, 19, 20).}

Boost ve vztahu k lokální kontrole tumoru

Velikost ozářeného objemu

Existují důkazy, že velikost ozařovaného objemu prostřednictvím boostu má vliv na lokální kontrolu a je dokumentováno zlepšení lokální kontroly u objemů nad 60 cm³. Existuje shoda, že lokální kontrola se zvyšuje s objemem implantátu, současně se však zvyšuje i míra výskytu fibrózy, která zhoršuje kosmetické efekty implantace ^{(17, 18)}

Dávka z intersticielní high-dose-rate brachyterapie

Většina prací uvádí pro high-dose-rate (HDR) intersticiální brachyterapii dávku 10 Gy a současně referují o závislosti míry lokálního selhání na velikosti dávky, která byla do cílového objemu aplikována ^{(4, 20 - 22).} V případě potřeby aplikovat na lůžko tumoru vyšší dávky záření prostřednictvím boostu (u žen s kumulací více rizikových faktorů) lze s výhodou využít frakcionovanou intersticiální HDR brachyterapii ⁽²³⁾. S velikostí dávky pak souvisí i míra retrakce tkáně prsu a vzdálenost referenční isodózy od povrchu prsu souvisí s výskytem teleangiectasií.

Boost ve vztahu ke kosmetickému efektu

Kosmetický efekt je z velké části úměrný výskytu a stupni late efektů, které jsou závislé – jak bylo výše uvedeno – na celkově aplikované dávce z radioterapie, na velikosti dávky na frakci při zevním ozařování, na velikosti dávky z brachyterapie, na velikosti ozářeného objemu, na vzdálenosti jehel od povrchu kůže v případě intersticiálních technik, na energii elektronů v případě užití elektronového pole, dále na volbě vhodné ozařovací techniky, kvalitě a přesnosti jejího provedení ^(13,17-24) (Obr. č. 5).

Mimo to je kosmetický efekt velice výrazně ovlivněn rozsahem a typem chirurgického výkonu a způsobem vedení řezu ⁽¹⁶⁾ (Obr. č. 6). Roli mohou hrát i individuelní charakteristiky a komorbidity pacientky.

Závěr:

Význam radioterapie na lokální kontrolu tumoru je dobře známý. Zatímco pacientky bez radioterapie mají míru lokální rekurence až ve 43 %, prs šetřící výkony doplněné radioterapíí ve většině center resultují po 10 letém sledování v 80-90 % lokální kontrolu, v závislosti na různých rizikových faktorech.

Navýšení radiační dávky na oblast lůžka tumoru formou boostu po prs šetřících výkonech u žen s časným stadiem karcinomu prsu prokazatelně redukuje míru lokálních recidiv a existuje shoda, že má být provedeno u všech žen mladších 50 let, s těsnými či pozitivními okraji a u pacientek s přítomností extenzivní intraduktální komponenty (EIC), přítomností lymfangiovaskulární invaze (LVI) či přídatnou komponentou DCIS (tj. u žen s vyšší pravděpodobností lokální recidivy).

Intersticiální hig-dose-rate brachyterapeutický boost s jednorázovou dávkou 9 - 10 Gy lze považovat za jednoduchý, bezpečný a efektivní typ boostu. Je velice dobře tolerován, vykazuje excelentní lokální kontrolu a velice dobré kosmetické výsledky při minimální pozdní toxicitě. Z retrospektivního hodnocení výsledků přežívání a kosmetických efektů je patrné, že radikalizace rozsahu chirurgického výkonu (v případě dodržení minimálně 2 mm chirurgicky čistého okraje), zvyšování dávky z high-dose-rate intersticiálního brachyterapeutického boostu nad 10 Gy či zvětšování objemu ozářené tkáně v rámci intersticiálního boostu (při dodržení minimálně 10 mm bezpečnostního lemu) nevede ke zlepšení léčebných efektů, ale pouze k navýšení postradiačních pozdních změn, vyšší míře deformace prsu a zhoršení celkového kosmetického efektu, což se negativně odráží na kvalitě života nemocných žen.

Tento typ boostu je vhodné použít zejména v případě hlouběji uložených lůžek tumorů, objemnějších prsou a u pacientek s kumulací rizikových faktorů, neboť vyšší radiobiologický efekt a preciznější lokalizace lůžka tumoru vede k vyšší míře lokální kontroly. Nespornou výhodou je i možnost ambulantního provedení, kratší doba léčby a vyšší komfort pro pacientky.

Literatura:

1. Fisher B, Anderson S, Redmond C-K, et al.: Reanalysis and results after 12 years of follow up in a randomized clinical trial comparingtotal mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333:1456–1462.
2. Fisher B, Wickerham DL, Deutsch M, et al.:Breast tumor recurrence following lumpectomy with and without breast irradiation: an overview of recent NSABP findings. Semin Surg Oncol 8:153-160, 1992
3. Polgár C.: Radiotherapy of the tumor bed after breast conserving surgery for stag I- II breast cancer: Analysis of efficacy of conventional and novel radiotherapy methods. PhD Theses, Budapest, 2001 (in Hungarian)
4. Collette L, Fourquet A, Horiot JC, et al.: Impact of a boost of 16 Gy on local control in patients with early breast cancer: the EORTC ‘Boost versus no boost’ trial [abstract]. Radiother Oncol 2000;56(Suppl 1): 46.
5. Poortmans P, Bartelink H, Horiot JC at al.: The infuence of the boost technique on local control in breast conserving treatment in the EORTC „ boost versus no boost“ randomised trial. Radiother Oncol. 2004, Jul., 72(1): 25-33
6. Vrieling C, Collette L, Fourquet A. et al.:Can patient-, treatment- and pathology-related characteristics explain the high local recurrence rate following breast-conserving therapy in young patients? Eur J Cancer.2003 May, 39(7):932-44
7. Fodor J, Major T, Polgár C, et al.:The impact of radiotherapy in the incidence and time of occuerrence of local recurrence in early-stage breast cancer after breast cancer after BCS. Neoplasma 47:181-186, 2000
8. Kurtz JM.:Factors which predict breast relapse. Recent Res Cancer Res 1993;127:137–150.
9. Kollias J, Elston CW Ellis IO.:Early-onset breast cancer- histopathological and prognostic considerations.  Br J Cancer 75:1318-1323, 1997
10. Polgár C, Fodor J, Orosz Z. et al.:Elektron and high dose rate brachytherapy boost in the conservative treatment of stage I-II breast cancer, first results of the randomized Budapešť boost trial. Strahlentherapie und Onkologie 2002, May, 178:615-23
11. Van Limbergen E.:What are the optimal boost methods an relation to boost target depth in the breast? Proceedings of the Consensus Meeting on Breast Cancer: To boost or not to boost and how to do it? CEC-ESTRO, 2001, pp 105-114
12. Carrizosa PMC, Ots SPM, Ocana VC. et al.: Early stage breast cancer conserving treatment: high dose rate brachytherapy boost to the tumour bed.Clin Transl Oncol. 2005 Sep;7(8):344-50.
13. Van Limbergen E.:Indications and technical aspects of brachyterapy in breast conserving treatment of breast cancer. Cancer/Radiothérapie 7 (2003) 107 - 120
14. Deniaud-Alexandre E, Touboul E, Lefranc JP. et al.:Breast conserving surgery and irradiation for early breast cancer: value of surgical clips in the surgical cavity.Cancer Radiother. 2001 Jun, 5(3): 255-61
15. Kokubo M, Mitsumori M, Yamamoto C. et al.:Impact of boost irradiation with surgically placed radiopaque clips on local kontrol in breast-cnoserving therapy. Breast Cancer.2001, 8(3):222-8
16. Deutinger M, Tayrich G, Resch A, Biber E.:Konturdefekte bei brusterhaltender Therapie des Mammakarzinoms – primäre und sekundäre Möglichkeiten der Korrektur. Strahlenther Onkol 1999;175:577–582.
17. McRae D, Rodgers J, Dritschilo A.:Dose-volume and complications in interstitial implants for breast carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13(4):525–529
18. Berger JH, Kemperman H, Smitt HS. et at.:Dose and volume effects on fibrosis after breast conservation therapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994 Dec 1, 30(5):1073-8
19. Georg P, Georg D, Van Limbergen E.:The use of the source-skin distance measuring bridge indeed reduces skin teleangiectasia after interstitial boost in breast conserving therapy.Radiother Oncol 2005, Mar, 74(3):323-30
20. Vrieling C, Colette L, Fourquet A, et al.:The influence of patient and treatment factors on the cosmetic results after breast-conserving therapy in the EORTC ‘boost vs.no boost’ trial. EORTC Radiotherapy and Breast Cancer Cooperative Groups. Radiother Oncol 2000;55(3):219–232.
21. Van Limbergen E.:The evidence for dose response relationship for local control rates breast conserving surgery and radiotherapy. What is than the optimal dose when look at cosmetic outcome? Proceedings of the Consensus Meeting on Breast Cancer: To boost or not to boost and how do do it. GEC-ESTRO, 2001, 47-57
22. Frazier RC, Kestin LL, Kini V, et al.:Impact of boost technique on outcome in early – stage breast cancer patients treated with breast- conserving therapy. Am J Clin Oncol 24:26-32, 200
23. Manning MA, Artur DW, Schmidt-Ulrich RK et al.:Interstitial high-dose-rate brachytherapy boost: the feasibility and cosmetic outcome of a fractionated outpatient delivery scheme.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Dec, 148(5):1301-6
24. Arenas M, Sabater S, Hernandez V. et al. :Cosmetic outcome of breast conservative treatment for early stage breast cancer. Clin Transl Oncol. 2006 May, 8(5):334-8