Vliv chemoterapie na kognitivní funkce u dětí a dospívajících – analýza výsledků před léčbou a po prvním roce od zahájení chemoterapie.

V oblasti pozdních následků léčby se v posledních letech pozornost zahraničních odborníků stále více zaměřuje také na postižení psychických funkcí, způsobené radioterapií a nově i chemoterapií. Studie, které byly prováděny především u dospělé populace zjistily přímou souvislost mezi množstvím podaných cytostatik a mírou pacienty popisovaných obtíží. Nejčastěji se stížnosti týkají pocitů úbytku energie, poruch nálad, depresivního ladění, a v neposlední řadě také zhoršení kognitivních a psychomotorických funkcí, které přetrvávají mnoho let po ukončení léčby. Tyto problémy se promítají do všech oblastí života onkologicky léčených pacientů a výrazně snižují jeho kvalitu. U pacientů po prodělané chemoterapii se tímto způsobem potvrdily subjektivně popisované poruchy krátkodobé i dlouhodobé paměti, paměti zrakové a sluchové, poruchy pozornosti, rychlosti myšlení, koncentrace, psychomotorické koordinace a v popředí je i zvýšená unavitelnost. Za zmínku však také stojí významné interindividuální rozdíly mezi vyšetřovanými lidmi. Zatímco u některých pacientů bylo sekundární postižení vlivem chemoterapie značné, u jiných jen mírné či dokonce žádné. Kromě odlišných účinků jednotlivých cytostatik jsou pravděpodobnou příčinou i faktory individuální, tj. věk, pohlaví, inteligence, vzdělání, genetické faktory či sociální zázemí. Konkrétnější údaje však dosud nejsou k této problematice k dispozici.
Co se týče dětských pacientů, je dnes v souvislosti s radioterapií na oblast CNS bezpečně prokázáno významné snížení IQ, poruchy pozornosti, koncentrace, paměti, zpomalení psychomotorického vývoje, nárůst specifických poruch učení – tzv.dys-poruchy a to tím více, čím mladší pacient během léčby byl. Výzkum nežádoucího vlivu chemoterapie na dětský mozek je však dosud celosvětově na samém počátku. Předpokládají se podobná postižení jako u radioterapie, pravděpodobně ne tak intenzivní, zato možná více difúznější, zasahující např. také emoční složku osobnosti dítěte. Výsledky pilotních srovnávacích studií dětí po léčbě se zdravou populací tomuto předpokladu více než nasvědčují.
Od r. 2005 probíhá u pacientů KDO FN Brno výzkumný grantový úkol s cílem objektivizace zjištění míry postižení kognitivních funkcí u pacientů léčených chemoterapií.
Koncepce celého projektu spočívá v opakovaném psychodiagnostickém vyšetřování kognitivních funkcí (společně se zjišťováním dalších faktorů popsaných blíže v následujícím bodě osnovy) u onkologicky nemocných dětí léčených chemoterapií. První vyšetření probíhá jako součást vstupní diagnostiky ještě před zahájením léčby po podepsání informovaného souhlasu pacientem nebo jeho zákonným zástupcem. Totéž vyšetření proběhne v časovém odstupu 12 a 24 měsíců, kdy má již většina dětí onkologickou léčbu ukončenu. Na základě následného statistického zpracování bude možné zjistit signifikantní rozdíl mezi výsledky prvního, druhého a třetího vyšetření. V případě potvrzení hypotézy o by bylo vhodné děti dále sledovat a znovu vyšetřovat – cca po 5, 10 letech, např. v rámci dalšího projektu, z důvodu možného monitorování kognitivního deficitu v čase.
Testovou baterii jsme sestavili ze známých, v praxi běžně užívaných testů, které společně pokryjí celou šíři kognitivních schopností dítěte. Některé z nich se v měřených aspektech z malé části překrývají, což je výhodné pro kontrolu a vzájemné porovnání výsledků. Většina zvolených testů má normy standardizované pro českou populaci:
WISC-III nebo WAIS – R (u pacientů od 16 let) (inteligenč ní testové baterie), Ravenovy standardní progresivní matice (inteligenč ní tzv. culture-fair test, zamě řený na vnímání, pozornost a myšlení), Preissův test pamě ti (test sluchové pamě ti), Bentonův vizuálně retenč ní test (test vizuální pamě ti), Číselný č tverec (test pozornosti), Stroopův test (odolnost vůč i percepč ní zátě ži, exekutivní funkce), Rorschachův test (osobnost pacienta – emotivita, interpersonální vztahy, percepč ně kognitivní funkce, případné psychické poruchy), CDI (sebeposuzující škála depresivity u dě tí), Křivka životní spokojenosti, Kresba postavy.

Jedná se o pilotní projekt v rámci ČR a svou metodou vyšetření „před a po“ výjimečný i v širším měřítku. Řada dříve ukončených studií se totiž zaměřovala až na pacienty po prodělané onkologické léčbě (např.: van Dam a kol.; Schagen a kol.; Hrstková, Severová). Tyto studie dokázaly, že vztah mezi chemoterapií a poškozením poznávacích funkcí člověka není náhodný a že je potřeba se touto problematikou dále zabývat (konkrétněji popsáno v úvodu). Výzkumy svou koncepcí podobné ;námi předkládanému, tzv. „před a po“ (např. Moura a kol. Ahles, Saykin a kol.), zatím teprve probíhají.
V prvním a počínajícím druhém roce šetření bylo iniciálně vyšetřeno celkem 32 pacientů se solidními nádory. U 22 pacientů byla následně zahájena systémová chemoterapie dle příslušných aktuálních protokolů. Z této skupiny pacientů nemohou být následně vyšetřeni 2 pacienti, kteří zemřeli v průběhu léčby – oba na progresi základního onemocnění (1x neuroblastom st IV a 1x osteosarkom). U 9 pacientů následná léčba nebyla aplikována (vyloučena malignita nebo lokalizováno onemocnění, které nevyžaduje systémovou chemoterapii). Žádný z pacientů zařazených do studie neměl kraniospinální radioterapii, neměl postižení CNS. Pouze pacienti s Hodgkinovým lymfomem měli v léčbě kortikosteroidy, u kterých je rovněž známý fakt negativního ovlivnění rozvoje kognitivních funkcí. 2 pacienti absolvovali léčbu včetně HD CHT s transplantací autologních periferních buněk krvetvorby. Jeden pacient je v přípravě na HD CHT.
Pacienti byly rovněž zařazeni do skupin dle rizikového skóre, ovšem byly použity 2 klasifikace míry rizika. První klasifikace brala v úvahu typ nádoru, klinické stadium a biologie nádoru. Do skupiny vysokého rizika byly zařazeni pacienti s diagnózou kostních sarkomů (osteosarkom, Ewingův sarkom), synoviální sarkom, hepatocelulární karcinom, neuroblastom IV klinického stadia, Hodgkinův lymfom IV klinického stadia a germinální nádor varlat IV klinického stadia. Do kategorie středního rizika byly zařazeni pacienti s Hodgkinovým lymfomem II. klinického stadia a germinální nádor ovaria II. klinického stadia. Pacientka ve skupině nízkého rizika byla léčena pro Hodgkinův lymfom II. A non bulky.
Autoři prezentují první srovnání a analýzu výsledků vyšetření před zahájením chemoterapie a po jednom roce od zahájení léčby.

Literatura

1. Ahles TA, Saykin A: Cognitive effects of standard-dose chemoterapy in patients with cancer. Cancer Invest 2001; 19(8):812-20
   
2. Koutecký, J. a kol.: Nádorová onemocnění dětí a mladistvých. Praha, Karolinum 1997
   
3. Langer T, Martus P, et al.: CNS late-effects after ALL therapy in childhood. Part III: neuropsychological performance in longterm survivors of childhood ALL: impairments of concentration, attention, and memory. Med Pediatr Oncol. 2002; May38(5):320-8
   
4. Langmeier, J., Krejčířová, D.: Vývojová psychologie. 3 vyd. Praha, Grada 1998
   
5. Matějček, Z.: Psychologie nemocných a tělesně postižených dětí. 3. vyd. Jinočany, H & H, 2001
   
6. Meyers CA, et al.: Cognitive function as a predictor of survival in patients with recurrent malignant glioma. J Clin Oncol2000; Feb18(3):646-50
   
7. Morávek, S.: Úvod do psychodiagnostiky dospělých. Olomouc, Univerzita Palackého 1987
   
8. Moura M J, Salagado D, Lacerda A, Ribeiro M: Cognitive Function. Evaluation of neuro-psychological sequelae in children with cancer submitted to CNS RT and/or high dose chemotherapy. Poster 3. 6th World Congress of Psycho-Oncology, 22.-27. 4. 2003, in Banff, Alberta Canada
   
9. Riva D., Giorgi C. et al.: Intrathecal methotrexate affects cognitive function in children with medulloblastoma. Neurology 2002; Jul 959(1):8-10
   
10. Říčan, P., Krejčířová, D. a kol.: Dětská klinická psychologie. 3. vyd. Praha, Grada 1997
    
11. Schagen SB, Van Dam FS, Muller MJ et al. Cognitive deficits after postoperative adjuvant chemotherapy for breast carcinoma. Cancer. 1999; 85:640-650
    
12. Svoboda, M., Krejčířová, D., Vágnerová, M.: Psychodiagnostika dětí a dospívajících. Praha, Portál 200

Výzkum je realizován za podpory GAČR 406/05/0603