VEMURAFENIB U BRAF MUTOVANÉHO METASTATICKÉHO MELANOMU - PŘÍPAD KOMPLETNÍ REMISE U MNOHOČETNÉHO METASTATICKÉHO POSTIŽENÍ

Popis případu:

67letý muž, jehož případ je předmětem této kazuistiky, byl referován do našeho KOC jako BRAF mutovaný recidivující maligní melanom (MM) v březnu roku 2014. Primární operace pro MM na krku v oblasti jugula byla provedena v červnu 2012. Histologicky šlo o nodulární MM, Breslow 3.2mm, Clark III, sentinelové uzliny z axilly a krku byly histologicky negativní.

Následovalo podání adjuvantní imunoterapie, tato byla předčasně (v červenci 2012) ukončena pro problémy s bolestmi kolen, způsobujícími až omezení hybnosti pacienta. Pacient byl dále pravidelně sledován na kožním oddělení. Onemocnění se však začalo projevovat častými recidivami. Reexcize recidivy v jizvě byly postupně provedeny v květnu a září roku 2013, bez indikace další onkologické léčby vzhledem k radikalitě výkonů. V lednu 2014 byl na galiové scintigrafii zjištěn patologický nález v oblasti pravého stehna. Byla doplněna MRI s nálezem podkožních metastáz – dvě ložiska 64 a 22mm. Biopsie z obou ložisek prokázala metastatický MM s mutací genu BRAF V600E. V květnu 2014 bylo provedeno chirurgické odstranění obou ložisek s navigací pomocí UZ. Dle operatéra, histologie i pooperačního MRI byl výkon radikální. Dále byl již pacient sledován na našem pracovišti.

Další recidiva byla zjištěna v listopadu 2014 samotným pacientem, a to v oblasti na pravém boku, kde se objevilo rychle rostoucí lividně zbarvené ložisko. Dle MRI se ložisko zdálo opět operabilní a proto zvažována (již čtvrtá) metastazektomie. Vzhledem k dosavadnímu průběhu bylo tentokrát před operací provedeno vyšetření na PET-CT, které prokázalo obraz generalizovaného onemocnění: Ložiska hypermetabolizmu v podkoží na břiše a hrudníku, v levé nadledvině a oblasti levé komory srdeční svědčící pro generalizovanou neoplazii.

Vzhledem k již prokázané mutaci BRAF a výbornému celkovému stavu pacienta (ECOG PS=0) byla v tomto případě jednoznačně indikována systémová terapie Vemurafenibem.

Průběh léčby:

Léčba Zelborafem byla zahájena v plné dávce tj. 1920mg denně 9. 2. 2015. Snášenlivost léčby je u pacienta výborná. Pacient do dnešního dne pokračuje v terapii bez jakýchkoli úprav dávkování nebo přerušení léčby. Z nežádoucích účinků jsou vyjádřeny pouze minimální kožní projevy – prakticky jen prchavý erytém při zvýšené fotosenzitivitě. Hodnocení efektu léčby je u tohoto pacienta možné klinickým vyšetřením – jsou patrné změny v oblasti podkožní metastázy na boku a také na PETu, který je prováděn v cca 3měsíčních intervalech.

První zhodnocení bylo provedeno po 12 týdnech léčby, kdy klinicky bylo pozorováno zmenšení ložiska na boku a jeho „melanomového“ zabarvení. PET-CT vyšetření bylo provedeno na konci dubna 2015 se závěrem: Normalizace metabolismu glukosy v tumorech v podkoží trupu a v levé nadledvině svědčí, spolu se zmenšením tumorů pro dobrou léčebnou odpověď. Celkově tedy šlo o časnou parciální remisi onemocnění.

Další přešetření na PET bylo provedeno v červenci 2015 se závěrem: Ložiska hypermetabolismu glukosy svědčící pro neoplazii nenacházíme. Klinický nález zůstává stacionární. Vzhledem k tomu, že dle PETu je zdokumentováno, že ložisko na boku je dlouhodobě ametabolické, lze odpověď hodnotit jako kompletní remisi onemocnění. V současné době (září 2015) pacient pokračuje v terapii Zelborafem a jeho období bez progrese onemocnění je již 8 měsíců.

Obrazová dokumentace:

Dominatní podkožní léze na pravém boku v den zahájení léčby – LL rozměr 4.5cm, typické lividní „melanomové“ zbarvení. Na druhém snímku ze stejné lokalizace 10 týdnů po zahájení léčby tato léze již pohledem prakticky není patrná, LL rozměr 2.5cm, bez zabarvení

Totéž ložisko v podkoží na pravém boku dle hodnocení na PET-CT před zahájením léčby a 12 týdnů po zahájení léčby Vemurafenibem. Je patrné zmenšení ložiska a vymizení metabolické aktivity:

Hodnocení metastázy v levé nadledvině ze stejného období. Zmenšení nadledviny z 28 na 21mm je provázeno taktéž snížením metabolické aktivity původně vysoce aktivního ložiska na úroveň odpovídající akumulaci v okolních kosterních svalech:

Zhodnocení případu: 

Cílená inhibice buněčné proliferace u BRAF mutovaných melanomů představuje jeden z největších pokroků, jak v léčbě maligního melanomu, tak i v onkologii celkově. Data o výrazných a rychlých odpovědích z klinických studií (např. BRIM 2 a BRIM 3) jsou natolik impozantní, že vyvolávala velká očekávání při uvedení Zelborafu do praxe. Tento případ nám dokazuje, že jde o efektivitu zcela reálnou a zde provázenou i relativně dlouhým trváním odpovědi. Jediným problémem tak zůstává výběr vhodného pacienta. Dosavadní zkušenost, kterou díky recentně prováděnému testování mutací BRAF máme, totiž ukazuje, že BRAF mutovaný melanom (analogicky například s RAS/BRAF mutovaným mCRC) je onemocnění s potenciálně agresivnějším průběhem než onemocnění BRAF WT. Pacienti s BRAF mutací tak často přicházejí k léčbě v pokročilém stadiu onemocnění, kdy možnost ovlivnit jeho průběh je již problematická. Cílená inhibice BRAF je prokazatelně účinnou cestou, jak nepříznivou prognózu pacientů s tímto onemocněním zvrátit.