Vaskulárna toxickosť

Protinádorová liečba môže vyvolávať 5 hlavných foriem cievnej toxickosti: venookluzívna choroba, trombotická mikroangiopatia sprevádzaná hemolyticko-uremickým syndrómom,  venózna  alebo  artériová  trombóza,  vaskulárna  ischémia  (môže  postihovať cerebrálne,  myokardiálne  alebo  končatinové  artérie)  a krvácanie;  riziko  krvácania  rastie s vývojom antiangiogénnych agens.

Venózna  trombóza  pri  metastatickej   nádorovej   chorobe   je   dávno   známa ako Troussay ś syndrome. Z cytostatík, irinotekan, zvlášť pri metastatickej chorobe potencuje tendenciu k venóznej trombóze vo forme pľúcnej embólie, respektívne trombózy končatín. Riziko je prítomné dokonca pri neprítomnosti diseminácie. Venózna trombóza niekedy prvá upozorní  na  možnú  prítomnosť  lokoregionálnej/metastatickej  choroby.  Je  známe,  že v adjuvantnom usporiadaní liečby môže samotná chemoterapia indukovať vznik venóznej trombózy. Trombembolické príhody môžu sprevádzať viaceré nádorové entity nevynímajúc ani včasný karcinóm prsníka, testikulárne nádory a malígne lymfómy. Z cytostatík trombotické epizódy najčastejšie spôsobuje cisplatina; riziková je kombinácia chemoterapie a tamoxifénu. Tiež kombinácia thalidomid plus chemoterapia zvyšuje riziko venóznej trombózy.

Artérialna ischémia bez trombózy môže byť vyvolaná chemoterapiou. Postihuje hlavne koronárne,  alebo  cerebrálne  artérie,  tiež  malé  cievy  končatín.  Myokardiálna  ischémia a srdcový infarkt sa môžu vyskytnúť u chorých, ktorí dostávajú kontinuálnu infúziu 5- fluorouracilu (5-FU); sú popísané prípady prudkého zlyhania a náhlej smrti. Napriek tomu, že v anamnéze nie je koronárna choroba, behom niekoľkých dní po prvej infúzii 5-FU sa môže vyvinúť ťažká koronárna choroba. V patogenéze sa obviňujú 5-FU indukované koronárne spazmy.  Prítomné sú  symptómy anginy pectoris,  ktoré ustupujú  po  prerušení podávania  5-FU.  Prechodné  ischemické  ataky  cerebrálnych  ciev  sa  môžu  vyskytnúť  po cisplatine; môžu byť vyvolané vazospastickým fenoménom indukovaným elektrolytovou nerovnováhou spôsobenou renálnou toxickosťou cisplatiny.

Raynaudov fenomén vo forme chronickej toxickosti sa vyskytuje u približne 40% mladých mužov liečených kombináciou cisplatina + bleomycin pre testikulárne nádory. Fajčenie cigariet zvyšuje riziko tejto toxickosti. Klinicky sa prejavuje ako „ painfull digits“ a parestézie pretrvávajúce roky po ukončení liečby. Ide pravdepodobne o vazospazmus opäť bez trombózy; postihuje  terminálne  artérioly prstov v dôsledku poškodenej funkcie  hladkého svalstva. Podobné príhody môže spôsobiť kontinuálna infúzia 5-FU; ide o spazmus digitálnych artérií. Nemusí ísť teda o kombináciu CDDP + bleomycin; uvedený syndróm sa môže vyskytnúť aj pri separátnej aplikácii týchto cytostatík. S rozvojom perspektívnych antiangiogénnych agens zjavne rastie riziko toxickosti protinádorovej liečby vo forme krvácivých diatéz. Veľmi pravdepodobne ide o účinok na mikroskopické krvné cievy. Krvácanie nebýva masívne (prechodná epistaxis, gastrointestinálna hemoragia). Naopak kombinácia bevacizumabu s chemoterapiou môže prispieť k rozvoju trombotických epizód.

Venookluzívna choroba ( venoocclusive disease – VOD)

Ch.  Eischen  a P.E.  Jönsen  v roku  1984  publikovali  kazuistiku  venookluzívnej  choroby s fulminantným priebehom a fatálnym koncom po dakarbazine u chorého s malígnym melanómom. Pri autopsii sa zistil zväčšený tuhý hepar so známkami venóznej kongescie. Vény malého a stredného kalibru boli blokované trombózou. V okolí ciev boli ložiská nekrózy. Od tých čias bolo popísaných desiatky prípadov VOD po dakarbazíne s fatálnym koncom. Spoločným rysom bol fulminantný priebeh s bolesťami v epigastriu, pod pravým rebrovým oblúkom s náhlym cirkulačným kolapsom behom druhého cyklu chemoterapie. Prítomná bola endoflebitída, endoflebotrombóza a eozinofilná infiltrácia. V periférnej krvi i v kostnej dreni sa zaznamenala eozinofília. Výskyt syndrómu v priebehu druhého kurzu chemoterapie, eozinofilná infiltrácia centrolobulárnych priestorov , eozinofília naznačujú možnosť hypersenzitivity (alergická reakcia). I keď je VOD relatívne zriedkavá, vzostup hepatálnych enzýmov a eozinofília pri liečbe dakarbazinom by mali byť signálom na prerušenie      liečby,      eventuálne      podanie     ďalšieho      cyklu      s glukokortikoidami. K venookluzívnemu poškodeniu môže viesť tiež dlhodobé užívanie kontraceptív.

 Venookluzívna choroba rezultuje z blokády prietoku  (outflow) v malých centrolobulárnych a sublobulárnych hepatálnych cievach. K cytostatikám vyvolávajúcim VOD patria daktinomycin,  cyklofosfamid,  cytarabin,  dakarbazin,  6-merkaptopurin,  mitomycin  C,  6-thiogvanin.  Vysoko  dávková  chemoterapia  s busulfanom,  karmustinom,  cyklofosfamidom a mitomycinom C pri transplantácii kmeňových buniek môže tiež vyvolať VOD. V detskej onkológii kombinácia daktinomycinu, vinkristínu a stredne zvýšených dávok cyklofosfamidu môže taktiež spôsobiť VOD. Medzi klinické prejavy VOD patria bolestivá hepatomegália, ascites, periférne edémy, elevácia hladín sérových enzýmov, bilirubínu a hepatálna encefalopatia. Začiatok je prudký a klinický priebeh je fulminantný už behom prvého týždňa po transplantácii kostnej drene . Je to spôsobené poškodením endoteliálnych buniek, sínusoidov, hepatocytov v oblasti priľahlej centrálnej vény. Trombóza progreduje, spôsobujúc ischémiu a hepatocelulárnu nekrózu. Môže však ísť tiež o priame hepatocelulárne poškodenie vysokými dávkami cytostatík. Nemusí byť teda  sprostredkované  trombózou. VOD vznikajúca pri transplantácii kostnej drene môže byť ireverzibilná; vyvíja sa multiorgánové zlyhanie s mortalitou 20-65%. Hepatocelulárnu dysfunkciu, nie však VOD, vyvoláva monoklonová protilátka gentuzumab, zvlášť ak sa pacient v minulosti podrobil transplantácii. Konvenčné dávky široko používaných cytostatík (gemcitabin, dakarbazin, 6- mekraptopurin) môžu tiež vyvolať hepatálnu VOD. VOD je život ohrozujúca príhoda a nie je úplne jasné čo ju sporadicky zapríčiňuje. Môže ísť azda o nejakú formu idiosinkratickej a hypersenzitívnej reakcie.

P.L. Wolf v roku 1985 pri elektroforéze na agarovom géle zistil u 7 chorých s ťažkou cirkulačnou poruchou pečene ďalší pás (izoenzým - LD ) katodický voči LD – 5 a označil ho ako „Lactate dehydrogenase - 6“. LD - 6 obsahuje M podjednotky, je normálne katabolizovaný  v     hepare     a vylučovaný    obličkami.     U všetkých     pacientov     išlo o dekompenzovanú srdcovú nedostatočnosť na podklade aterosklerózy (3 chorí zomreli, u 4 pacientov sa podarilo insuficienciu kompenzovať). Objavenie sa LD  - 6 v sére je výsledkom zníženého prietoku krvi pečeňou a obličkami pri cirkulačnom zlyhaní; vždy znamená signum mali Extrémne termostabilný LD – 6 nepredstavuje artefakt, ale objavuje sa v centrolobulárnej zóne pečeňových acínov pri ischemickej nekróze. Jeho detekcia v sére predstavuje možnosť diagnostiky a azda i predikcie včasných štádií fatálne končiacej i keď relatívnej vzácnej VOD po niektorých cytostatikách a rádioterapii. Dakarbazín je extrémne svetlocitlivý, jeho gastrointestinálna toxickosť je výrazne nižšia, ak je podávaný v tme. Podobný obraz charakterizovaný trombózou centrolobulárnych ciev s následnou retrográdnou kongesciou vedúcou k hemorágii a sekundárnej alterácii okolitých hepatocytov charakterizuje radiačnú hepatopatiu. Neskôr dochádza k progredujúcej fibróze, cirhóze a k hepatálnej insuficiencii. Táto venookluzívna lézia sa líši od obvyklých artériolokapilárnych poškodení väčšiny iných tkanív po rádioterapii; jej charakteristickým rysom je fenomén endoteliálnej aglutinácie trombocytov. L.F. Fajardo a T.V. Golby v roku 1982 podrobne študovali VOD. V iniciálnom štádiu dochádza k dilatácii, kongescii sinusoidov a k depozícii fibrínu v mieste radiačného poškodenia endotelu. Výsledkom býva klinický obraz podobný syndrómu Budd – Chiariho. Kombinácia niektorých cytostatík s rádioterapiou potencuje riziko vzniku VOD; ide o deriváty nitrozourey, busulfan a cytozinarabinozid, 6 – thiogvanin. Riziká  vzniku poškodenia zvyšuje tiež predĺžený polčas niektorých cytostatík po  predchádzajúcej rádioterapii (aktinomycin D, vinkristin, metotrexat, 6 merkaptopurin, antracyklíny).

VOD začína okolo 35. dňa po reinfúzii kmeňových buniek; jeho incidencia sa pohybuje v závislosti na použitých kritériách v rozmedzí 30-50%. Priebeh môže byť mierny až ťažký s rozvojom hepatálnej insuficiencie, hepatálnej encefalopatie a/alebo hepatorenálneho syndrómu  až k multiorgánovému zlyhaniu. Mortalita hepatálnej encefalopatie v tejto situácii je približne 100%.

Pokusy o prevenciu a liečbu u vysoko rizikových pacientov.

U vysoko rizikových pacientov sa javí ako najúčinnejšia profylaktická aplikácia ursodeoxycholovej kyseliny. Môžeme použiť tiež kortikoidy. Do úvahy prichádza plazmaferéza a hemodialýza. Suplementárne možno aplikovať redukovaný glutation (GSH), koncentrát  antitrombínu III., prostaglandínu E1, tumor – necrosis factor alpha (TNF – alfa) a pentoxifylinu.

Značná je pestrosť poškodenia endotélii sinusoidov a hepatocytov s následnou poruchou centrálnych vén v zóne 3 hepatálnych acinov. Dochádza k depozícii fibrinogénu, kolagénu, faktora VIII, fibrínu v stenách hepatálnych vén a sinusoidov. V liečbe  sa uplatňujú antitrombotické a trombolytické agens (prostaglandín E1, ľudský rekombinantný tissue plazminogen activator (tPA) s a bez heparínu. V poslednej dobe sa začína uplatňovať defibrotid (DF – single - stranded polydeoxiribonukleotid, ktorý má specific aptameric binding sites na cievnom endotele. Dokáže upreregulovať uvoľňovanie prostacyklínu (PGI2 ), prostaglandínu E2, trombodulinu a tPA.

.

Mikroangiopatická hemolytická anémia

 Je známe, že mitomycin C môže vyvolať život ohrozujúcu nefrotoxickosť. Klinické manifestácie varírujú od chronického a progredujúceho vzostupu sérovej hladiny kreatinínu až po fulminantný začiatok mikroangiopatickej hemolytickej anémie (MAHA). MAHA toxickosť má síce tesný vzťah ku kumulatívnej dávke, vyskytla sa však pri rôznych kumulatívnych dávkach po rôzne dlhom časovom odstupe po skončení liečby; riziko stúpa po prekročení kumulatívnej dávky 60 mg. Klinický priebeh je charakterizovaný prudkou a často ťažkou hemolytickou anémiou, ktorá predchádza 1-2 dni renálnu dysfunkciu . V periférnom krvnom nátere vidno schistocyty, prítomná je trombocytopénia a vyvíja sa renálne zlyhávanie. Z ďalších manifestácii sa vyskytuje rash, horúčka, artériová hypertenzia, dysfunkcia CNS, perikarditída, intersticiálna pneumonitída, pľúcna hemorágia a proteinúria. 65% chorých má nekardiogénny pľúcny edém. Hlavným rysom MAHA je prehlbovanie príznakov po transfúzii krvi. Z toho vyplýva, že počas aplikácie mitomycínu C je potrebné vyhnúť sa, ak je to možné, podávaniu krvi a krvných derivátov. MAHA často končí napriek intenzívnej liečbe fatálne. Prežívajúci   pacienti   majú   perzistentnú   miernu   renálnu   dysfunkciu.   Liečba   spočíva v hemodialýze, plazmaferéze. Najúspešnejšia je však plazmatická perfúzia s použitím filtrov obsahujúcich stafylokokový proteín A extrahujúci cirkulujúce imunokomplexy.

Patogenéza tejto akútnej nefropatie je nejasná. Mitomycin C v experimente vyvoláva poškodenie endotélií glomerulov sprevádzané vzostupom plazmatických markerov vaskulárnych endoteliálnych buniek. Toto cievne poškodenie pravdepodobne aktivuje trombocyty a vedie k depozícii fibrínového trombu v mikrovaskulatúre obličky. Vyvíja sa renálna dysfunkcia a dochádza k mechanickému štiepeniu (shearing) erytrocytov. V dôsledku toho sa prehlbuje hemolýza.

Trombembolické príhody, ale hlavne venookluzívna choroba a mikroangiopatická hemolytická anémia nie sú príliš časté, avšak treba na ne myslieť, pretože často končia fatálne.

Literatúra

1. Berger CC, Bokemayer C, Schneider M, Kuczyk MA, Schmoll H-J. Secondary Raynaud`s phenomenon and other late vascular complications following chemotherapy for testicular Eur J Cancer 1995; 31A: 2229.
2. Bearman Avoiding hepatic veno-occlusive disease: what do we know and where are we going? Bone Marrow Transplant 2001;27: 1113.
3. Carreras E, Bertz H, Arcese W, et Incidence and outcome of hepatic veno- occlusive disease after blood or marrow transplantation: a prospective cohort study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. European Group for Blood and Marrow Transplantation Chronic Leukemia Working Party Blood 1998;92:3599-3604.
4. Carreras E, Bertz H, Arcese W, et Incidence and outcome of hepatic veno- occlusive disease after blood or marrow transplantation: a prospective cohort study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.Blood 1998;92:3599.
5. Cohen AD, Luger SM, Sickles C, et Gemtuzumab ozogamicin (Mytotarg) monotherapy for relapsed AML after hematopoietic stem cell transplant: efficacy and incidence of hepatic veno-occlusive disease. Bone Marrow Transplant 2002;30:23.
6. Czyakowski PM, Moore MJ, Tannock High risk of vascular events in paatients with urothelial transitional cell carcinoma treated with cisplatin based chemotherapy. J Urol 1998;160:2021.
7. Denman JP, Gilbar PJ, Abdi Hypersensitivity reaction (HSR) to docetaxel after a previous HSR to paclitaxel. J. Clin Oncol 2002;20:2760.
8. Jurga Ľ.: Klinická onkológia a rádioterapia. Bratislava, Slovak Academic Press 2000, 1030.
9. Jurga Ľ. a Klinická a radiačná onkológia I a II. Osveta, Martin, 1. vyd. 2010; ISBN 978-80-8063-302-8, s. 1664.
10. King M, Fernando Vascular toxicity associated with cisplatin. Clin Onkol (R Cool Radiol) 2003;15:36.
11. King M, Fernando Vascular toxicity associated with cisplatin. Clin Oncol (R Cool Radiol) 2003; 15:36.
12. Ohashi K, Tanabe J, Watanabe R, et The Japanese multicenter open randomized trial of ursodeoxycholic acid prophylaxis for hepatic veno-occlusive disease after stem cell transplantation. Am J Hematol 2000;64:32
13. Ortega JA, Donaldson SS, Ivy SP, et Venoocclusive diseasi of the liver after chemotherapy with vincristine, actinomycin D, and cyclophosphamide for the treatment of rhabdomyosarcoma. A report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Cancer 1997;79:2435.
14. Pritchard KI, Paterson AHG, Paul NA, et Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:2731.
15. Richardson P, Guinan The pathology, diagnosis, and treatment of hepatic veno- occlusive disease: current status and novel approaches. Br. J Haematol 1999; 107:485- 493.
16. Richardson PG, Elias AD, Krishnan A, et Treatment of severe veno-occlusive disease with defibrotide: compassionate use results in response without significant toxicity in a high-risk populatin. Blood 1998; 92: 737-744.
17. Sharafuddin MJ, Foshager MC, Steinbuch M, Weisdorf DJ, Hunter Sonographic findings in bone marrow transplant patients with symptomatic hepatic venoocclusive disease. J Ultrasound Med 1997; 16:575-586
18. Zangaro M, Siegel E, Barlogie B, et Thrombogenic activity of doxorubicin in myeloma patients receiving thalidomide: implications for therapy. Blood 2002;100:1168.