Úloha proteinu AGR2 v PDPKI - AKT signalizaci: možnosti aplikované terapie.

Zhoubný nádor prsu je nejčastější malignitou žen v České republice. Podle národního onkologického registru jeho incidence představuje v současné době 97,8 nově diagnostikovaných nádorů na 100 000 žen, což Českou republiku řadí na 23. místo na světě. Vzhledem ke skutečnosti, že u více než 2/3 případů tohoto onemocnění lze prokázat funkční estrogenové receptory (ER), je nejčastěji aplikovanou terapií v léčbě karcinomu mléčné žlázy zablokování funkčních ER. Přestože tamoxifen je v těchto případech administrován v první linii terapie, samotná léčba je limitována velice častým rozvojem rezistence spojené s recidivou onemocnění. Proto je vyvíjeno nemalé úsilí při hledání nových biomarkerů, spojených s daným onemocněním. Naše současné výsledky naznačují možnou úlohu proteinu AGR2 (Anterior Gradient 2) v mechanismech zodpovědných právě za rezistenci k terapii tamoxifenem.

Zvýšená exprese proteinu AGR2 byla pozorována i u řady dalších nádorů, ale přesné zapojení do buněčných signálních drah stejně jako jeho úloha v procesu maligní přeměny buňky zůstávají prozatím nezodpovězeny. Podle současných poznatků je protein AGR2 schopen inhibovat nádorový supresor p53, podílí se na proliferaci a migraci nádorových buněk a může indukovat tvorbu metastáz.

V naší práci jsme se zaměřili na studium PDPK1 (3-phosphoinositide dependent protein kinase-1) signální dráhy, která je „upstream" aktivátorem AKT/PKB signální dráhy. Zesílená AKT-2 signalizace hraje významnou roli při metastázování a podílí se na zvýšené invazivitě nádorových buněk a je tudíž považována za negativní prognostický faktor. Naše in vitro experimenty ukazují, že jako odpověď na působení tamoxifenu dochází v nádorových buňkách k nárůstu exprese AGR2. Naopak aplikace triciribinu, inhibitoru PDPK1 kinázy, vede nejen k inhibici proteinu AGR2, ale i ke snížení hladiny AKT-2 kinázy fosforylované na Ser 473. Funkční význam byl potvrzen pomocí klonogenního testu, kdy kombinace tamoxifenu, triciribinu vedla k výrazné inhibici buněčné proliferace a schopnosti tvořit kolonie. Tyto výsledky otevírají nové možnosti efektivnější terapie ER-pozitivních karcinomů mléčné žlázy založené na synergistickém účinku tamoxifenu a triciribinu.

Tato práce byla podporována GA ČR P301/10/1615, MZ ČR NS/9812-4 a MZMOU2005