Úloha neurochirurga v komplexní terapii lymfomu mozku

Úvod

Mozkový lymfom představuje dle dat z 80.let minulého století 0,2 - 1,2% veškerých mozkových expanzí [1], ovšem nyní tvoří až 6,6% veškerých tumorů mozku [2] a nárůst potvrzují i data ze Sloan Kettering Cancer Center. Dle těchto údajů v letech 1985 - 90 došlo k 17-ti násobnému nárůstu výskytu mozkového lymfomu ve srovnání s předchozími 20 lety [3]. Podobný nárůst prezentují i Dubuisson a spolupracovníci (pětinásobný nárůst počtu nemocných ve srovnání 1987-1994 a 1995-2002) [4]. Za příčinu je možno považovat nejen zlepšení možností zobrazovacích technik a neuropatologické diagnostiky, ale také nárůst počtu nemocných s poruchami imunity nejrůznějších příčin. Z uvedených dat vyplývá zvyšující se nutnost pro neurochirurga zabývat se problematikou lymfomu mozku z hlediska včasné diagnostiky a definice možností neurochirurga v terapii tohoto závažného onemocnění. Cílem sdělení je prezentace možností minimálně invazivních technik -stereotaxe a neuroendoskopie pro diagnostiku mozkového lymfomu.

Soubor nemocných

Stereotaktická biopsie: Diagnóza mozkového lymfomu byla v letech 2000-2009 výsledkem stereotaktické biopsie u 8 nemocných - 6 mužů a 2 ženy (průměrný věk 70,5 let, rozmezí 48 - 85 le). Předoperačně byly u 3 nemocných vzhledem k multifokálnímu postižení mozku předpokládány mozkové metastázy. U nemocného po prodělané spondylodiscitidě byl před biopsií zvažován i mozkový absces. Dominující postižení corpus callosum u jedné nemocné vedlo k předoperační úvaze o glioblastomu. Regrese nálezu na MRI po kortikoterapii vedlo k podezření na lymfom u 2 nemocných. U jednoho nemocného byla před 2 roky provedena operace pro mantle cell lymphoma retroperitonea s kompletní remisi po provedené terapii.

Leze postihovaly především hluboké struktury mozku - bazální ganglia včetně thalamu, bílou hmotu frontálního a parietálního laloku nebo corpus callosum. Nepozorovali jsme postižení zadní struktur zadní jámy lební. U všech nemocných byla využita technika stereotaktické biopsie s využitím systému Zamorano Dujovny s navigačním software Praezis (Tatramed). Vlastní cíle stereotaktické biopsie byly voleny v hypodenzním okolí postkontrastně se sytící leze, ve vlastní lézi a v jejím hypodenzním centru (alespoň ve 3 etážích). Kontrolní CT vyšetření bylo prováděno s odstupem několika hodin po provedené biopsií k vyloučení hemoragické komplikace a k lokalizaci stop po biopsií (bublinky vzduchu v místě po odběru a v průběhu trajektorie bioptické kanyly, umožňující rekonstrukci směru kanyly, nebo drobná hyperdenzita v místě odběru). Histologickým nálezem byl nejčastěji velkobuněčný B lymfom. Všichni nemocní byli konzultováni na Interní hematoonkologické klinice LF MU FN Brno s následným převzetím do komplexní péče tohoto pracoviště.

Endoskopická histologická verifikace: Z celkového počtu 90 endoskopických biopsií byl mozkový lymfom prokázán u 5 nemocných (5 žen) - velkobuněčný B lymfom. U jedné nemocné byla diagnóza mozkového lymfomu překvapivým nálezem při endoskopické evakuaci recidivujícího hematomu v parietálním laloku, u 2 nemocných bylo postižení omezeno na oblast v okolí postranních komor mozku a u 2 zbylých nemocných postihovala periventrikulární nádorová infitrace i III. komoru. Nikdy nebylo pozorováno postižení struktur v okolí IV komory. Pro známky nitrolební hypertenze s přesunem komorového systému byla u jedné nemocné provedena dekompresivní resekce. Výsledek histologického vyšetření u nemocné po provedené kraniotomii koreloval s nálezem při endoskopické biopsií. U jedné nemocné byly prokázány autoprotilátky proti štítné žláze v obou sledovaných třídách imunoglobulinů. I když periventrikulární lokalizace spíše svědčí pro sekundární lymfom než pro primární mozkovou lézi, nebylo prokázáno další ložisko lymfomu extracerebrálně u žádného nemocného. Pooperační hemoragické komplikace nebyly. I tito nemocní byli po histologické verifikaci konzultováni na Interní hematoonkologické klinice LF MU FN Brno.

Diskuze

Podíl mozkových lymfomu představuje 0,18-0,7% z veškerých lymfomu. I když dřívější názvy jako mikrogliom, reticular cell sarcoma, nebo periteliální sarkom (Baileyho klasifikace) odrážely časnou nejistotu týkající se histologického původu těchto nádorů, termín lymfom CNS se objevuje r. 1975 [2,5]. Z histologického hlediska je možné primární mozkový lymfom charakterizovat jako non Hodgkinský lymfom z B buněk. Mimo primární mozkový lymfom může dojít k sekundárnímu postižení při primárním ložisku mimo centrální nervový systém, k čemuž dochází u 1-9% veškerých primárně extracerebrálních lymfomu [6].

Výskyt mozkového lymfomu je spojen s poruchami imunity, například při dysglobulinemií, po orgánových transplantacích (dle některých dat dosahuje u imunosuprimovaných nemocných po orgánových transplantacích až 22% !!) [7], dále s vaskulárně kolagenními chorobami (SLE, Sjogrenův syndrom, reumatoidní artritida) a EB virosou. Zdůraznit je nutné časté spojení s HIV pozitivitou (neurologické komplikace u 6% HIV pozitivních nemocných, nejčastěji je toxoplasmóza - 50-70% neurologických komplikací, mozkový lymfom představuje 10-30% neurologických komplikací a progresivní multifokální leukoencephalopathie 10-20%). Některé prameny uvádějí pokles četnosti primárních lymfomu mozku spojených s HIV pozitivitou díky možnostem antiretrovirální terapie [2,8]. Dubuisson et al nacházejí poruchu imunity u 3 z 32 prezentovaných nemocných [4].

Mozkový lymfom se vyskytuje nejčastěji u nemocných ve věku 55 - 65 let. Ovšem u imunokompetentních nemocných je věková hranice nižší [2].

Symptomatologie mozkového lymfomu je nespecifická-nejčastěji organický psychosyndrom, zvýšení nitrolebního tlaku, křeče, poškození mozkových nervů, hemiparéza. Topicky dominuje postižení frontálních a temporálních laloků, bazálních ganglií a paraventrikulárně. Postižení zadní jámy představuje pouze 13% nemocných a zcela vzácné je postižení míšní - 1%. Primární lymfom mozku je často spojen s postižením oka (až 20% nemocných) [2].

Pilířem diagnostiky jsou neuroradiologická vyšetření - CT a především MRI. Dle lokalizace postižení a typu růstu nacházíme různé typy lézí - solitární masa, vícečetné leze, difuzní postižení mozkové tkáně, bilaterální subependymální infiltráty nebo leptomeningeální postižení, kdy intraventrikulární a meningeální postižení pozorujeme především u sekundárních lymfomů. Nejčastěji jsou postiženy výše zmíněné oblasti a typickým rysem je periventrikulární lokalizace, subependymální šíření a leptomeningeální infiltrace. Diferenciálně diagnosticky je nutné mimo gliálních tumorů především vyššího stupně malignity zvážit u leptomeningeálního postižení možnost meningiomu a dále změn při roztroušení skleróze, sarkoidóze a je nutné i vyloučit zánětlivé postižení mozku. Podezření na mozkový lymfom by mělo vést k časné neurochirurgické konzultaci ke zvážení biopsie pokud možno před nasazením kortikoidní terapie. Úloha vyšetření mozkomíšního moku u primárních lymfomů je spíše pomocná, i když je pozitivní nález ve smyslu přítomnosti buněk lymfomu v moku popisován u 1/10 nemocných (zvláště u lézí ve vztahu ke komorovému systému) [2,5]. Autoři novějších sdělení s tematikou H MRI spektroskopie zmiňují možný přínos především pro velmi rizikové nemocné s významnými komorbiditami, kdy tato neinvazivní metoda může umožnit stanovení diagnózy bez nutnosti stereotaktické biopsie [9]. Setzer se spolupracovníky zjistili pro techniku H - MRI spektroskopie 100% pozitivní prediktivní hodnotu této techniky pro low grade gliomy. Nejvyšší negativní prediktivní hodnota je popsána pro nemocné s mozkovými metastázami a právě lymfomy mozku [10].

Definitivní diagnostika se opírá o přímou biopsií, otevřené biopsie s dekompresní resekcí nádorové tkáně připadá do úvahy jen u lézí v neelokventních oblastech, kde je významný mass efekt. Přínos samotné chirurgické resekce pro dobu přežití je omezený - prodloužení z 1,8-3,3 měsíce bez terapie na 3,3-5 měsíce po resekci nádoru[l]. Vyšší podíl nemocných, u nichž bylo nutné provést histologickou verifikaci ložiska z otevřené kraniotomie prezentují Dubuisson se spolupracovníky (33% otevřených, 66% stereotaktických), v tomtéž souboru provedli otevřenou resekci u 10/33 nemocných[4]. Podíl lymfomů v souboru stereotaktických biopsií mozku Sawina představuje 11,6%[11]. Charakteristickým rysem mozkových lymfomů je výrazná regrese nádorové masy po podání kortikosteroidů. I po jediné dávce mohou být tyto změny tak výrazné, že mohou velmi ztěžovat interpretaci adekvátně odebraného vzorku [12]. Histologicky nalézáme axonální destrukci a reaktivní gliosu s různou infiltrací B a T lymfocyty a makrofágy, dále rozptýlené degenerující malé oblé buňky s pyknotickými nebo fragmentovánými jádry při selektivní selektivní destrukci nádorových buněk.

Lokalizace lymfomu v hlubokých strukturách mozku favorizuje využití stereotaktické biopsie pro adekvátní histologickou verifikaci. Předoperační plánování přináší aktuální obraz dynamického onemocnění v čase a možnost korelace této časové dynamiky po podání kortikoidní terapie nebo antibiotické léčby v rámci diferenciální diagnózy. Aktuální MRI obraz umožňuje adekvátní možnost volby místa nebo lépe míst odběru histologie. Je nutné využít techniku staged biopsy, kdy odebíráme postupně vzorky z různých oblastí leze definované zobrazovacími technikami (hypodenzní lem, po podání kontrastu se sytící oblast a hypodenzní - nekrotický střed leze).

Sdělení o využití radiochirurgie jsou ojedinělá, velmi zajímávaje kasuistika radiochirurgického řešení histologicky verifikovaného ložiska v oblasti mozkového kmene (dávka 11 Gy na okraj leze, po 2 měsících redukce objemu leze na 50%) [13].

Periventrikulární lokalizace lymfomu představuje určitou limitaci stereotaktického odběru histologie pro riziko krvácení do komorového systému se vznikem obstrukčního hydrocefalu. Pro odběr histologie v komorovém systému je možno s výhodou využít neuroendoskopické operační techniky. Neuroendoskopie u postižení komorového systému obecně umožňuje diagnostiku rozsahu postižení, volbu adekvátního místa odběru histologie a hemostázu bipolární koagulací pod kontrolou zraku. Je možný o odběr histologie na několika místech komorového systému.
Současná terapie mozkového lymfomu spočívá v kombinaci rádio a chemoterapie, na níž dobře reaguje 85% imunokompetentních nemocných s dobou přežití 17-45 měsíců [2,5]. Dubuisson popisuje střední dobu přežití 13,9 měsíců. Za příznivé faktory je solitární nádorové ložisko, nepřítomnost periventrikulárních lézí a menigeálního postižení, věk nižší než 60 let a KPS více než 70.

Závěry

Nárůst výskytu mozkového lymfomu přináší pro neurochirurga nutnost věnovat zvýšenou pozornost tomuto závažnému postižení se zvážením této možnosti v rámci diferenciálně diagnostické předoperační rozvahy u nemocného s tumorem mozku, především v paraventrikulární lokalizaci, hlubokých strukturách mozku a s postižením mening. Úlohou neurochirurga je především adekvátní histologická verifikace. Stereotaktická biopsie připadá do úvahy u lézí lokalizovaných v oblasti bazálních ganglií, zatímco neuroendoskopická verifikace minimalizuje riziko závažné intraventrikulární hemoragie u lézí lokalizovaných paraventrikulárně díky možnosti přímé hemostázy pod kontrolou neuroendoskopu. Výsledky potvrzují bezpečnost a diagnostickou výtěžnost těchto minimálně invazivních neurochirurgických technik.

Literatura:

1. Jiddane M, Nicoli F. Intracranial malignant lymphoma. Report of 30 cases and review of literature. J Neurosurg 1986,65: 592 -95.
2. Kozler P et al. Intrakraniální nádory Galén, Karolinum 2007, ISBN 978-80-7262-452-2
3. De Angelis LM, Yahalom J, Heineman MH et al. Primary CNS lymphoma: combined treatment with chemotherapy and radiotherapy. Neurology 1990, 40 : 80
4. Dubuisson A, Kaschten B, Lénelle J, Martin D, Robe P, Fassote MF, Rutten I, Deprez M, Stevenaert A. Primary central nervous system lymphoma report of 32 cases and review of the literature. Clin Neurol Neurosurg2004; 107:55 - 63.
5. Náhlovský J. et al. Neurochirurgie. Galén 2006 ISBN 80-7262-319-2
6. Ferreri AJ et al.Importance of complete staging in non Hodgknťs lymphomas presenting as cerebral mass lesions. Cancer 1996;77:827 - 33.
7. Penn I, Porat GCentral nervous system lymphomas in organ allografts recipients. Transplantation 1995;59: 240 - 44.
8. Gerstner E, Batchelor T. Primary CNS lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther 2007;7:689 - 700.
9. Taillibert S, Guillevin R, Menuel C, Sanson M, Hoang - Xuan K, Chiras J, Duffau H. Brain lymphoma: usefulness of the magnetic resonance spectroscopy. J Neurooncol 2008 ;86: 225 - 9.
10. Setzer M, Herminghaus S Marquardt G, Tews DS, Pilatus U, Seifert V, Zanella F, Lanfermann H. Diagnostic impact of proton MRI - spectroscopy versus image guided stereotactic biopsy. Acta Neurochir (Wien) 2007; 149: 379 - 86.
11. Sawin PD, Hitchon PW, Follet KA, Torner JC. Computer imaging - assisted stereotactic brain biopsy: a risk analysis of 225 consecutive cases. Surg Neurol 1998;49:640 - 9.
12. Choi YL, Sun YL, Kim D, Ko YH, Sung CO, Lee JI. Malignant lymphoma of the central nervous system: difficult histological diagnosis after glucocorticoid therapy prior to biopsy. Clinical Neuropathol 2006;25 : 29 - 36.
13. Campbell PG, Jawahar A, Fowler MR, Delaune A Nanda A.Primary central nervous system lymphoma of the brainstem responding favorably to radiosurgery: a case report and literatuře review. Surg Neurol 2005;64:400 - 5.

Podpořeno VZMŠMT 0021622404