Úloha nádorových markerů v onkogynekologii

Obecná definice nádorového markeru není jednoduchá, jako marker lze totiž použít jakýkoliv znak, kterým lze s dostatečnou senzitivitou a specifitou odlišit nádorový proces od nenádorového. Zjednodušeně lze říci, že jako nádorový marker označujeme chemickou substanci (molekulu převážně proteinové povahy) produkovanou nádorem nebo hostitelem jako odpověd na přítomnost tumoru. Tato látka se u zdravého jedince bud' vůbec nevyskytuje, nebo se vyskytuje v podstatně nižší koncentraci. Přítomnost nádorových markerů v tělních tekutinách je podmíněna přechodem těchto látek z místa syntézy do cirkulace. Koncentrace nádorových markerů v séru má obvykle přímý vztah k typu a rozsahu onemocnění. Dosud však neexistuje univerzální onkomarker.

1. markery screeningové - zatím mají omezené uplatnění, cílem je identifikace rizikové skupiny osob, typické je vyšetření PSA či případně CA125. Jako plošný screening nejsou krom PSA běžně používány.
   
2. diagnostické markery - používají se při diagnostice onemocnění. Jejich použití je dáno histopatologickým charakterem nádoru. Většina nádorů má malou orgánovou specifitu. Mohou být nápomocné při hledání primárního nádoru u metastatického onemocnění.
   
3. staging
   
4. prognostické markery-informace, které bereme v úvahu při dalším rozhodování o léčebném postupu
   
5. prediktivní faktory
   
6. monitoring - ke sledování aktivity nádorového procesu v průběhu či po ukončení léčby

Statistická charakteristika:
Diagnostická senzitivita - poměr počtu pozitivních nálezů v souboru nemocných ku celkovému počtu vyšetřovaných. U většiny markerů je v počátku onemocnění nízká kolem 10-30%, v případě metastatického postižení je až 70-90%.

Diagnostická specifita - poměr správně negativních vyšetření ku všem vyšetřeným zdravým pacientům

Ke stanovení onkomarkrů se používají imunoenzymatické analýzy.

Indikace k vyšetření:
-krom PSA nejsou indikovány k preventivním vyšetřením zdravých lidí
-vhodné ke kontrole rizikových skupin pacientů
-nevhodné ke zjištění lokalizace onemocnění (výjimkou je PSA, thyreoglobulin) -hlavní indikaci je kontrola pacientů po léčbě nebo v průběhu léčby

Frekvence stanovení nádorových markerů obecně se doporučuje po 1 měsíci v prvním roce, po 2 měsících v druhém roce a po 3 měsících v třetím a dalších letech sledování. Toto doporučení však není všeobecně akceptováno.

Základní rozdělení onkomarkerů v gynekologii
Hormony:
HCG: tvořen dvěma podjednotkamí alfa a beta. Význam má především beta podjednotka, tvoří se v trofoblastických buňkách, fyziologická koncentrace 5-10 IU/1. Marker první volby pro zárodečné nádory varlat a vaječníků a jejich připadné extragonadální lokalizace, choriokarcinom.
Další nádory: pankreas, plíce, močový měchýř, ledviny, GIT.

Využití:
screening: pouze u symptomatických osob a osob s podezřením na germinativní nádor
stanovení diagnózy: diagnostika choriokarcinomu, pro určení neznámého prima
stanovení stádia onemocnění: choriokarcinom
monitorování průběhu onemocnění: germinální nádory ovárií, choriokarcinom

Fragmenty komplexních glykoproteinů:

CA 125: je diferenciační antigen coelomových tkání, fyziologická hodnota 35-65 U/ml, vysoce senzitivní u serózních karcinomů ovaria (82-96%), u ostatních gynekologických orgánů je senzitivita podstatně nižší 20-30%. Produkce CA 125 u nádorů prsu, pankreatu, plic zřejmě reflektuje postižení pleury a peritonea. Biologický poločas je 4 dny. Má význam při indikaci sekond look operace.
Další nádory: karcinom pankreatu, nehodgkinské lymfomy s velkou mediastinální masou, nástup venookluzivní nemoci po transplantaci kostní dřeně.
Využití:
screening: v případě genetické zátěže stanovení každoročně
stanovení diagnózy: v pátrání po neznámém primu
odhadnutí závažnosti onemocnění: vhodný pro potvrzení stádia choroby
monitorování průběhu onemocnění - nárůst koncentrace může přecházet klinickou diagnózu 0 1-8 měsíců

CA72-4: je vysoce specifický (92-95%), největší diagnostickou senzitivitu má u karcinomu žaludku, dále se vyskytuje u karcinomu vaječníků, endometria. Fyziologické hodnoty 4,6,-6,7 kU/1.
Využití:
screening - neužívá se
stanovení diagnózy - pouze k určení neznámého origa
odhad závažnosti onemocnění - koreluje s přítomností vzdálených metastáz
monitorování průběhu onemocnění - platí především pro karcinom žaludku, karcinom ovária mucinového typu.
Další nádory: žaludek, prs, kolorektum, plíce, pankreas.

Squamous cell carcinoma antigen (SCC): fyziologická hodnota je do 2ng/ml. Senzitivita u karcinou čípku děložního je 45-83%.
Další nádory: karcinom jícnu, hlavy a krku, dlaždicobuněčný karcinom plic, anu. Může být zvýšen při renální insuficienci, akutní psoriáze, ekzému, pemfigu.
Využití:
screening - neužívá se
stanovení diagnózy - pouze pro určení neznámého origa
monitorování průběhu onemocnění - především u nádorů děložního čípku, těla dělohy, endometria, vulvy, vaginy, nádorů ORL oblasti.

Cytokeratinové markery:

Tkáňový polypeptidový specifický antigen TPA – fyziologická hodnota 80-120 U/1 vysoce senzitivní
pro karcinom dělohy. Je spojen s proliferací a degradací nádorových buněk. Biologický poločas je 7 dní.
Další nádory: prs,plíce, močový měchýř.


Tkáňový polypeptidový specifický antigen TPS: fyziologická hodnota 50-80 U/1, zvýšen u karcinomu vaječníků
Další nádory: prs

Využití TPA,TPS:
screening, stanovení diagnózy - nelze použít
odhad závažnosti onemocnění - neužívá se
monitorování choroby

CYFRA 21 - fragment cytokeratinu, u ovariálního karcinomu je jeho senzitivita 45-50%. Má vyšší orgánovou specifitu než TPA. Fyziologická hodnota do 3.3 ug/1.
Využití:
screening - neužívá se
stanovení diagnózy, odhad závažnosti onemocnění, monitorování průběhu onemocnění se užívá pouze pro plicní nádory.
Další nádory: karcinom plic

Onkofetálnl antigeny:

AFP: fyziologická bílkovina produkována fetálními játry a žloutkovým váčkem. Jeho syntéza výrazně klesá po porodu. Je to glykoprotein se strukturou podobnou albuminu. Na negativni regulaci exprese genu AFP se podílí rovněž gen p 53. Význam má jeho stanovení též v pleurálním punktátu a ascitu. Fyziologická hodnota je do 10 ug/l. Další nádory: játra, testes
Využití:
screening - pouze u symptomatických nemocných s podezřením na germinální tumor
stanovení diagnózy - při určení neznámého prima
monitorování průběhu choroby: hepatokarcinom, embryonální nádory

CEA: patří k nejdéle stanovovaným onkomarkerům. Mucinózní karcinomy ovária jej obvykle produkují, nebývá nalezen u sérózních stejně jako germinální a nediferencovaných karcinomů. Bývá zvýšen u adenokarcinomu děložního čípku. Fyziologická hladina je do 5ug/l. Význam má jeho stanovení v moči pleurálním punktátu, ascitu.
V dospělém věku je produkován epiteliálními buňkami střevní sliznice, žaludku, bronchů
Další nádory: nádory GIT
Využití:
screening - nelze použít
stanovení diagnózy - nelze použít, pouze v situaci, kdy není známa lokalizace onemocnění, a je podezření na nádor GIT
odhad závažnosti onemocnění: význam u nádorů GIT
monitorování průběhu choroby: nádory GIT

Méně časté nádorové markery:

CA 50 - podobný determinantám pro vyšetření CA 19-9, používá se u karcinomů těla a hrdla děložního, hlavně však u karcinomu pankreatu

TATI (s tumorem asociovaný trypsin inhibitor) zvýšen u nemocných s karcinomem pankreatu, ovárií, cervixu, žaludku a žlučových cest.
Kallikrein 8- vysoký v ascitické tekutině u pacientek s ovariálním karcinomem, sérová hladina je indikátorem progrese a regrese onemocnění.

Kombinace nádorových markerů:
Karcinom vaječníků
nemucinózní CA125, TPA,TPS
mucinozní CA 19-9, CA72-4, CEA
germinální AFP,HCG
Karcinom děložního čípku
epideumoidní SCC, CYFRA 21, CEA adenokarcinom CEA
Karcinom děložního těla CA125, CEA
Choriakorcinom HCG
Karcinom vulvy SCC

Problémy s interpretací nádorových markerů:
- špatná volba vzhledem k diagnóze
- častá negativita v počátečních stádiích onemocnění
- histologický typ nádoru - nediferencované formy často nejsou schopny produkce onkomarkerů
-biologický poločas

Nemaligní příčiny zvýšení onkomarkerů:
CEA - zánětlivé choroby jater, ledvin, jaterní cirhóza, pankreatitida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, kouření, polypy střeva,
AFP - jaterní cirhóza, akutní i chronická pankreatitida, zánětlivé procesy plic, ledvin, zažívacího traktu
TPA,TPS - infekce, jaterní cirhóza, pankreatitida
CA125 - ovariální cysty, záněty adnex, choroby jater, pankreatu, žlučníku, výpotky, těhotenství
CA72- 4- benigní prsní nádory, choroby zažívacího traktu, vředová choroba žaludku SCC - záněty plic, poruchy ledvin, jater
CYFRA 21 - nemoci vylučovacích cest močových, myomy, ovariální cysty

Jako signifikantní jsou onkomarkery posuzovány:

a) bez terapie: výrazný nárůst koncentrace ve 3 po sobě jdoucích odběrech
b) během terapie: nárůst o více než 25% značí progresi, pokles o více než 50% značí parciální remisi
c) kompletní remisi není možno na základě onkomarkerů určit

Perspektivy pro klinickou praxi:
Jako velmi perspektivní se jeví stanovení cirkulujících nádorových buněk pomocí měření mRNA. Dalším nadějným se ukázal být IGFBP (Insulin-like growth factor binding protein 2) u ovariálních karcinomů, jeho hladina úzce koresponduje se stádiem a histologií, mohl by se stát i prognostickým markerem. Byly též publikovány práce zabývající se úlohou p16, jež by mohl být biomarkrem karcinomu čípku - jeho overexprese se zdá reflektuje HPV indukovanou dysregulaci buněčného cyklu. Ve stádiu výzkumu jsou další biomarkery jako například p21, p 27, cyclin D, cyclin E, p 53. Někteří autoři dokonce řadí expresi p 53, c-erb¬B-2 nebo nm 23 mezi nezávislé prognostické faktory ovariálního karcinomu.