Úloha MAPK v regulaci exprese Mcl-1 a indukované monocytární diferenciace u lidských leukemických buněk HL-60.

Mitogeny aktivované proteinkinázy (MAPK) představují uspořádaný systém signálních drah, které zprostředkovávají buněčnou odpověď na široké spektrum podnětů. MAPK se podílejí na regulaci mnoha důležitých biologických procesů, jako jsou regulace buněčného růstu, diferenciace, apoptózy či zánětlivé odpovědi a jejich modulace může přispět k inhibici karcinogeneze.
Experimentálním modelem použitým v této práci byly lidské leukemické buňky HL-60, které mají charakter promyelocytů. aMonocytární diferenciace byla indukována 1,25-dihydroxyvitaminem D3 (VD3) a metabolismus kyseliny arachidonové byl modulován prostřednictvím specifických inhibitorů 5-lipoxygenázy (5-LPO) MK-886 a AA-861.
Hlavním cílem práce bylo zjistit, jakou úlohu představují MAPK v procesu monocytární diferenciace indukované VD3 a posílené inhibicí 5-LPO.
Účinky VD3 na monocytární diferenciaci lidských leukemických buněk HL-60 mohou být posíleny působením inhibitorů 5LPO (MK-886, AA-861). Stupeň diferenciace odpovídá zvýšené expresi antiapoptotického proteinu Mcl-1. Je známo, že při monocytární diferenciaci indukované VD3 dochází k aktivaci JNK a p44/p42 MAPK drah a k inhibici p38 MAPK dráhy. Zajímalo nás tedy, jak mohou inhibitory 5-LPO dále modulovat účast MAPK drah v procesu indukované monocytární diferenciace. Zapojení jednotlivých MAPK signálních drah bylo studováno nepřímo za použití specifických inhibitorů: p38 – SB202180, JNK – SP600125 a p44/p42 – U0126. Zjistili jsme, že nejen na účincích VD3 ale i inhibitorů MK-886 a AA-861 na monocytární diferenciaci se podílí upregulace JNK a p44/p42 a inhibice p38 MAPK, což se projevilo změnami v expresi antiapototického proteinu Mcl-1 i expresi monocytárních povrchových antigenů CD14 a CD11b.
Výsledky tedy ukazují, že posílení diferenciace indukované vlivem kombinace VD3 s inhibitorem 5-LPO je důsledkem spolupůsobení všech tří sledovaných MAPK drah.