Úloha genů mnohočetné lékové rezistence v rozvoji a terapii karcinomu prsu.

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorovým onemocněním žen. Přes značné pokroky v terapii zůstává významnou překážkou úspěšné léčby nádorů rozvoj mnohočetné lékové rezistence. Jedním z nejvýznamnějších proteinů přispívajících k rozvoji resistence je membránový transportní protein P-glykoprotein (P-gp) kódovaný genem mnohočetné lékové resistence (MDR1, ABCB1). Vysoká exprese MDR1 v primárních nádorech prsu může být spojena s nízkou dobou přežití pacientů a být předpokladem špatné prognózy chemoterapeutické léčby. Míra exprese MDR1 a jeho genetická různorodost jsou důležitými molekulárně biologickými parametry potenciálně zodpovědnými za účinnost léčiv, které jsou substráty P-gp a ovlivňují tak vnímavost nádorů vůči používané chemoterapii, Kromě zmíněného genu MDR1 jsou v oblasti hodnocení individuální vnímavosti vůči karcinogenezi sledovány i mnohé další geny např. geny biotransformačních enzymů cytochromů P450 (CYP), které patří mezi klíčové enzymy metabolismu cizorodých látek, včetně řady protinádorových léčiv a rovněž další zástupci rodiny ABC membránových transportérů přispívající k rozvoji rezistence nádorových buněk vůči používané chemoterapeutické léčbě (např. BCRP, MRP1 a další).
V rámci naší studie byly sledovány exprese genů MDR1 a MRP1 u 90 pacientek s karcinomem prsu na úrovni mRNA v nádorové i nenádorové tkání mléčné žlázy. Cílem bylo zjistit zda se exprese uvedených genů liší mezi nádorovou a nenádorovou tkání a jaké jsou individuální rozdíly mezi pacientkami. Dále byl hodnocen význam exprese studovaných genu pro prognózu vývoje a úspěšnosti chemoterapie karcinomu prsu porovnáním klinicko-patologických dat a výsledků chemoterapie s mírou exprese jednotlivých genů. Zvlášť byla hodnocena exprese genu MDR1 v selektované skupině pacientek podstupujících neoadjuvantní chemoterapii. Výše exprese mRNA byla určována pomocí real-time polymerasové řetězové reakce. Rozdíly v expresi byly statisticky hodnoceny T-testem, analýzou variance ANOVA, Fischerovým testem a pro hodnocení T-vztahu genových expresí k přežívání pacientek byl použit Kaplan-Meier test. V případě genu MDR1 byla navíc sledována přítomnost šesti genetických polymorfismů (SNPs) tohoto genu na přístroji Nanogen Molecular Biology Workstation umožňujícím současné sledování několika genotypů na elektronických čipech. Byla hodnocena frekvence sledovaných polymorfismů a posuzován význam genotypů MDR1 na klinicko-patologická data a úspěšnost léčby.
Gen MDR1 byl exprimován v 99% případů. Exprese byla charakterizovaná velkou interindividuální variabilitou. Převažovaly případy deregulace exprese MDR1 v nádorové tkáni. Oproti tomu, v případě genu MRP1 byla nalezena vyšší exprese v nádorové tkáni většiny pacientek. Expresní profil neoadjuvantně léčených pacientek odpovídal profilu skupiny pacientek podstupujících adjuvantní chemoterapeutickou léčbu. Z celkem šesti sledovaných polymorfismů genu MDR1 byla nalezena vysoká frekvence u dvou z nich, v exonu 12 (C1236T, frekvence variantní alely qT = 38.3) a v exonu 26 (C3435T, qT = 54.0). Při sledování souvislostí mezi expresí sledovaných genů s klinicko-patologickými daty a úspěšností léčby byla nalezeny některé významné korelace, které mohou mít vliv na prognózu karcinomu prsu a jeho vnímavost vůči použité léčbě.
Zejména riziko relapsu u pacientek s vysokou expresí MDR1 bylo významně vyšší v případě, že byly léčeny substráty P-glykoproteinu antracykliny nebo taxany (P = 0.031), které jsou nejčastějšími cytostatiky používanými v léčbě rakoviny prsu.

Tato práce byla podporována granty IGA 9426-3 a GAČR 305/07/P347.