Úkol T0 - T0 Mission

Cílem tohoto příspěvku je správně definovat „předtím“ tj. dysplasii, která je zároveň i „potom“ tj. karcinomem, a to odděleně od akademického zájmu o proces plicní karcinogenezy, v mezích přijatelně vysokých pro rutinní denní praxi, jelikož změna bez široké baze je pouze neobvyklým jevem. A pacient s nádorem plic bude nadále přicházet pozdě. I když již nemusí.
A neměl by.

1. ÚVOD
Zatímco o diagnostice a léčbě plicního karcinomu ve stadiích I-IV bylo mnoho napsáno a řečeno, o stadiu T0 je k dispozici málo dat.
Dovednosti vyvinuté v autofluorescenční fibrobronchoskopii ukázali nové možnosti v časné detekci okrsků bronchiální intraepiteliální neoplazie (IEN) neboli dysplazie v centrálních dýchacích cestách.
Periferie plic je hůře přístupná, ale spičková radiologie již otevřela dveře skríningu podmíněných nálezů (contingent findings) na CT vyšetření plic obecně označovaných termínem periferní plicní nodularita (PPN).
Jistěže ne všechny ložiska jak proximální, tak distální lokalizace jsou klinicky významné. Naopak základním problémem je rozlišit rizikovou lézi. Soustředili jsme se na tuto otázku. Pozorujeme chování intraepiteliální premaligní léze u osob s vysokým rizikem vzniku plicního karcinomu.
Intenzivním studiem bronchiální karcinogenezy autofluorescenční (SAFE-1000) bronchoskopií v rizikové skupině pracovníků uranových dolů (UM) v letech 1998-2001 (n=56) jsme získali zkušenosti s proximální lézí.
Zároveň vstoupila do zorného pole potřeba analogického zájmu o plicní periferii v souzvuku se zlepšeným poznáním biologie parenchymových preneoplastických lézí odpovídající snahám kliniků, patologů i radiologů.
Od r. 2001 jsme přičlenili k pilotní kohortě pracovníků uranových dolů pacienty (n=42) po resekci plic pro plicní karcinom (R) a počali jsme mapovat rovněž chování distální léze.
Cílem tohoto příspěvku je správně definovat „předtím“ tj. dysplasii, která je zároveň i „potom“ tj. karcinom, a to odděleně od akademického zájmu o proces karcinogenezy, v mezích přijatelně vysokých pro rutinní denní praxi, jelikož změna bez široké baze je pouze anomalií. A naši pacienti s karcinomem plic budou nadále přicházet pozdě. I když již nemusí. A neměli by.

2. MATERIÁL A METODY
2.1.Studovaná skupina zahrnuje 98 vybraných osob, z toho 56 pracovníků uranových dolů a 42 osob po resekci plic pro plicní karcinom.

2.2.Přístroje
2.2.1. Autofluorescenční bronchoskopie SAFE-1000
Bronchoskopujeme se System Autofluorescence Endoscopy Pentax,jak v bílém, tak v modrém světle. Zdrojem světla je xenonová 75W lampa, modrý filtr propouští pouze vlnové délky 420-480 nm a detekovaná autofluorescence je snímána v zelené oblasti spektra 520-600nm. Na detekční hlavici je napojen standardní fibrobronchoskop Pentax FB18RX, zesílený autofluorescenční signál se zobrazí na monitoru.

2.2.2.Počítačová tomografie (CT)
CT obraz pořizuje High Speed Nx/i CT scanner General Electric, 140kVp, 40mA..

2.3. Histologie
Preparáty fixované formalinem jsou zality do parafinu. Řezy šíře 4 um se barví standardně hematoxylinem-eozinem, vybraný materiál byl podrobně studován imunohistochemickými metodami p21, ki67. V případě potřeby ještě dalšími technologiemi (CD56, synaptophysin).

2.4. Klinický protokol
2.4.1. SAFE bronchoskopie je prováděna jednou ročně. Přetrvávající nepokročilá premaligní léze je excidována, nebo je z ní provedena biopsie. Pokročilou lézi / lůžko po její excizi kontrolujeme za 3 a 6 měsíců.
2.4.2. CT plic je provedeno při zahrnutí do sledované kohorty. U jedinců s diagnostikovaným(i) suspektními PPN opakujeme CT za 6 a 12 měsíců. Osoby se stabilní PPN v CT obraze kontrolujeme za rok klasickým rtg plic. Je-li nález negativní provedem CT scan za další rok.
Pacienti se suspektními lézemi 10 ( a více ) mm v průměru jsou indikováni k chirurgickému zákroku, a to buď k videoasistovanému miniinvazivnímu anebo ke klasické axilární minitorakotomii.

2.5. SAFE vzhled proximální léze

1. Neviditelná skvrna (islet) nebo neviditelný bod (spot). Jde o plošně se šířící v bílém světle neviditelnou bronchiální dysplazii lišící se rozsahem. (Skvrna je větší než bod).
   
2. Zarudnutí - skvrna / bod.
   Plošně se šířící dysplazie, viditelná i v bílém světle jako více nebo méně vyjádřené zarudnutí. V modrém světle je okrsek nápadnější poklesem autofluorescenční intenzity.
   
3. Otok a ztluštění sliznice
   V bílém světle edematozní a hypertrofická sliznice nemusí být nutně premaligně změněna, autofluorescence však detekuje v těchto oblastech dysplazii častěji.
   
4. Zrnitá skvrna - plošnými granulacemi zdrsněný povrch sliznice nápadný již v bílém světle.
   
5. Vyčnívající (Protruzní) léze je dobře patrná i v bílém světle. Zvedá se z povrchu sliznice, má formu nodularity, polypu nebo bradavice.
   
6. Smíšená léze spojuje některé z charakteristik výše uvedených.Jako taková je v bílém světle patrná, autofluorescence pomáhá jednak lépe odhadnout její biologickou povahu a jednak detekovat adekvátní místo pro biopsii.

2.6. CT vzhled distální léze
Podle CT obrazu klasifikujeme dva druhy PPN :
Solidní – představuje kompaktní PPN opacitu.
Non-solidní – nepravidelná/nehomogenní denzita.

3. VÝSLEDKY

CENTRÁLNÍ DÝCHACÍ CESTY
Z prvních 56 asymptomatických UM dobrovolníků jsme nalezli 27 proximálních dysplastických lézí, které jsme podrobně studovali jak opticky, tak histopatologicky. Deset z nich u sedmi osob bylo shledáno rizikovými pro maligní transformaci dle imunohistochemie p21 a ki 67. SAFE monitoraci provádíme jednou ročně a pátráme po vztahu mezi vzhledem a biologií léze a optickým chováním se inkriminovaného místa kompletní excize. Tři protruze, dvě v bílém světle neviditelné, jeden edematozní ztluštělý záhyb sliznice, tři zarudnutí a jedna smíšená léze byli kompletně excidovány. Místa po odstranění protruzních lézí nejeví známky recidivy po 4 letech resp. 15 měsících (2+1léze).V původních místech edematozního záhybu sliznice, dvou zarudnutí, jedné neviditelné skvrny a jedné smíšené léze přetrvává dysplazie. Pouze u jedné neviditelné a jedné zarudlé skvrny nebyla zaznamenána recidiva v průběhu 4 let. Obě byly plošně nepatrného rozsahu.
Každý další osoba zahrnuta do sledované skupiny s detekovanou lézí pomáhá upřesňovat pohled na chování se jednotlivých typů lézí v čase .
Biologický materiál a SAFE dokumentace jsou sbírány a klasifikovány pod zorným úhlem těchto poznatků. Dosud žádná hladká protruze po excizi nerecidivovala. Plošně se šířící léze nejsou patrně eradikovatelné prostou limitovanou bronchoskopickou „mukosektomií“ a jeví trvalé změny. Výjimkou jsou malé bodové léze.

PLICNÍ PARENCHYM.
Ve 98-členné skupině jsme nalezli 11 suspektních PPN u 7 osob.
U dvou z nich se předtím nebo současně vyskytla proximální léze. Změny vzhledu a měřitelný růst byli a zůstávají hlavními kriteriemi intervence.
Histologické nálezy jsou různorodé:1. atypická alveolární hyperplazie (AAH) a bronchioloalveolární karcinom (BAC) 2. chondrohamartom ve fibrotickém okolí 3. intersticiální hyperplazie neuroendokrinních buněk dlaždicobuněčný karcinom. 4. U jedné operované osoby byla PPN pozánětlivě změněnou mízní uzlinou. 5. Další pacient byl indikován k chirurgickému výkonu pro progredující non-solidní opacitu, která byla histologicky fibrotickou tkání v mízní uzlině. Zároveň jsme odstranili CT nesuspektní drobný nodulus ze stejného laloku , který byl histologicky shledán bronchioloalveolárním karcinomem (dle definice neinvazivní).

4. DISKUSE
Filozofie projektu
Autofluorescenční bronchoskopie a spirální CT plic mohou detekovat premalignity malých objemů. Potenciál katalyzující změnu přístupu od pozdní nemoci do časného preinvazivního stadia se nachází v každé pneumologické ambulanci.

Biologická klasifikace lézí
Odhadu chování proximální léze jsme věnovali přiměřenou pozornost(). Proximální léze dělíme na tři funkční skupiny :
1. Riziková 2. Ambivalentní 3. Klidová
Klasifikace distálních lézí je mnohem širší:
1. Nenádorová 2. Benigní 3.Premaligní 4. Maligní.

Kvalita života
Debaty ohledně kvality života osob ohrožených vznikem nádoru plic podněcuje stálý rozpor mezi „příliš málo“ a „příliš mnoho“, osobní i společenské aspekty zařazení do dispenzární péče, roční opakování bronchoskopie, opakovaná vyšetření CT, nebezpečí nadměrné léčby, vzplanutí nemoci v intervalu mezi kontrolami.
Interdisciplinární znalosti a soustředěné společné úsilí jsou velmi žádoucí, ale nenahradí konzistentní edukační úsilí, úzký kontakt s ohroženými osobami a pozitivní stimulaci.

Ekonomika
Zavedli jsme čtyři třídy ekonomické klasifikace, vyjádřeno v :
I. T0TIS 200
II. TOTIST1T2 3.000
III. T3T4 10.000
IV. T3T4 100.000

Pokračování projektu
Výše uváděná kriteria používáme dnes u 167 sledovaných osob. (111pracovníků uranových dolů a 56 pacientů po resekci plic).

K vlastní intervenci
Co je důležité u všech lézí ? Trvání. Perzistující léze má tendenci stát se rizikovou.Její růst vyžaduje intervenci. Jakou ??
1. Ostrou – Bronchoskopická excize. Chirurgie.
Pro hladkou protruzní proximální lézi. Pro rostoucí lézi distální.
2. Jinou
Ostatní proximální léze – povrchově se šířící neviditelná, zarudlá, edematozní ztluštělá, granulární, smíšená a bradavičnatá léze – budou vyžadovat složitejší postup: fotodynamickou léčbu (PDT). U nodulů lokalizovaných v intermediální zóne plic zvl. u pacientů s omezenou ventilací je rovněž namístě uvažovat PDT, případně radiofrekvenční ablaci (RFA); Blíží se éra aerosolové inhalační chemoprevence.

5.ZÁVĚR
Protruzní/nodulární léze se jeví být řešitelnými excizí, ostatní pravděpodobně vyžadují složitejší metody.

6. REFERENCE

1. Henschke CI, Yankelevitz DF, Mirtcheva R, McGuiness G, McCauley D, Miettinen OS. ELCAP group CT screening for lung cancer: frequency and significance of part-solid and non-solid nodules. Am Roentgenol (2002) 178, 5:1053-1057
   
2. Horvath T, Horvathova M, Salajka F, Habanec B, et al. Detection of bronchial neoplasia in uranium miners by autofluorescence endoscopy (SAFE-1000). Diag Therap Endoscopy (1999) 5, 91-98
   
3. Horvath TA, Hirano T, Horvathova MD, Vomela J, Vyzula R, Cihalová M, Dorociak F, Ebihara Y, Furukawa K, Habanec B,Ikeda N, Kakihana M, Klusakova J, Okada S, Rejthar A, Stratil D, Shaffi-Sahely A, Smajer B, Spelda S, Tsuboi M, Vagunda V, Wurst F and Kato H: Autofluorescence (safe) bronchoscopy and p21 / ki-67 immunostaining related to carcinogenesis. Photodiag Photodynam Therapy (2004) 1, 13-22
   
4. Kaneko M: Screening for Lung Cancer in Japan. Proceedings of International Conference on Prevention and Early Diagnosis of Lung Cancer, Varese, Italy.(1998), 144-148;
   
5. Kato H, Konaka C, Okunaka T, Furukawa K and Ikeda N. Early diagnosis of central type lung cancer with bronchoscope. Med.Thorac. (1997) 50, 131-143
   
6. Kato H, Harada M, Ichinose S,Usuda J, Tschida T, Okuneka T. Photodynamic Therapy (PDT) of Lung Cancer: experience of the Tokyo Medical University Photodiag Photodyn Therapy (2004) 1, 49-55.
   
7. Kerr KM. Pulmonary preinvasive neoplasia J. Clin. Pathol. (2001) 54, 4, 257-71
   
8. Mulshine JL, Hirsch FR. Lung cancer chemoprevention: moving from concept to a reality. Lung Cancer (2003), 41, 5163-5, 174
   
9. Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M, et al. Small Adenocarcinoma of the Lung Cancer (1995) 75, 12, 2844-2852
   
10. Strauss GM. Lung Cancer Screening and Randomized Population Trials Proceedings of International Conference on Prevention and Early Diagnosis of Lung Cancer, Varese. (1998) 57-97;
    
11. Tockman MS, MulshineJL, Piantadosi S, et al.: Prospective detection
    of preclinical lung cancer: results from two studies of hnRNP overexpression. Clinical Cancer Research (1997) 3: 2237-2246