Trvalé pokroky v léčbě karcinomu prsu - San Antonio 2014

V prosinci 2014 se konalo 36. symposium věnované výzkumu a nejnovějším léčebným postupům u karcinomu prsu San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) v San Antoniu ve státě Texas ve Spojených Státech Amerických. Některé významné poznatky a závěry jsou sumarizovány v tomto přehledu.

pCR jako možný pozitivní indikátor pro celkové přežití u HER2 pozitivního karcinomu prsu

U HER2  pozitivního karcinomu prsu byla prezentována interim analýza studie Neo ALTTO (BIG 1-06), kde byl sledován vliv dosažené pCR na další vývoj onemocnění u sledovaných pacientek.  Analýza  prokázala,  že  pokud  neadjuvantní  léčbou  je  dosaženo  patologické kompletní  odpovědi  (pCR),  pacientky s tímto  výsledkem  měly jednoznačně prodloužený interval bez známek progrese onemocnění. U celkového přežití toho nebylo dosaženo. Jak bylo prezentováno v předchozích výsledcích, duální blokáda HER 2 receptoru trastuzumab + lapatinim vedla k vyššímu počtu pCR proti monoterapii s trastuzumabem ( 51,3% vs 29,5%) a  výraznější diferenciace byla patrna u hormonindependentních tumorů (61,3% vs 36,5%). Tento trend byl potvrzen i ve výsledcích EFS a OS. Na podkladu dosažených výsledků pCR byl 3letý EFS 86 % u pCR proti 72% bez pCR (HR = 0,38 p=0,0003) a 3letý OS byl 94% u pacientů s pCR  proti 87% bez pCR (HR = 0,35 p= 0,005). Analýza 4letého sledování potvrdila tyto výsledky. U hormonindependentních pacientek Neo ALTTO studie potvrdila, že duální blokáda zvyšuje počet pCR, což se odráží ve zlepšeném PFS a OS zvláště u skupiny pacientek s hormonindependentním karcinomem.

Tumor infiltrující lymfocyty TIL: nový prediktivní a prognostický márkr

Imunoterapie u solidních tumorů zažívá renesanci. Také karcinom prsu nebyl v této problematice opomenut. Byla provedena analýza vzorků tumorů v neoadjuvantní studii GeparQuattro, kde byla prokázána vysoká odpověď na léčbu s trastuzumabem a chemoterapií u tumorů s vysokou infiltrací tumor infiltrujících lymfocytů (TIL). Detailní analýza vzorků ze studie FINHER prokázala, že vysoká exprese PD-1 na lymfocytech byla spojena s vysokou efektivitou trastuzumabu a vedla k prodloužení DFS. Tyto poznatky ukazují na pravděpodobné  trastuzumabem  ovlivnění  tumorem  řízené  imunosuprese.  Na  zvířecích modelech bylo potvrzeno, že kombinace negativních imunoregulátorů antiCTL4, anti PD-1 a anti PD-L1 s trastuzumabem u HER2 pozitivního karcinomu významně urychluje regresi nádoru.

Zvýšená přítomnost TIL u triple negativního karcinomu prsu (TNBC) se ukázala jako prediktivní faktor dosažené pCR. Také přidání carboplatiny do neadjuvantní chemoterapie u TNBC vedlo ke zvýšení počtu pCR. Prognostický význam TIL byl potvrzen daty ze dvou studií fáze III ECOG2197 a ECOG 1199.

Žádný prospěch z primární chirurgické léčby u žen s metastatickým karcinomem prsu Dvě  prospektivní  randomizované  studie  prokázaly,  že  lokoregionální  léčba  primárního tumoru  a  axilárního  postižení  nemá  žádný  vliv  na  celkové  přežití  OS  u  pacientek s metastatickým  karcinomem  prsu.  Také  metaanalýza  6  již  proběhlých  studií  nepřinesla očekávané vyřešení této otázky. Důležité budou i výsledky probíhající studie ECOG 2108.

Anastrozol prokázal účinnost v primární prevenci karcinomu prsu

Výsledky studie fáze II IBIS (International Brest cancer Intervention Study II), do které bylo zařazeno 3864 postmenopausálních žen s vysokým rizikem možného vzniku karcinomu, prokázaly, že podání anastrozolu 1mg p.o. denně po dobu 5 let je dobře tolerovaná léčba a redukuje riziko vzniku karcinomu prsu o 53% proti placebu (p< 0,0001). V průběhu 5letého sledování bylo zjištěno celkem 125 onemocnění karcinomem prsu 40 v rameni s anastrozolem (2%) a 85 v rameni s placebem (4%).

Riziko vzniku invazivního karcinomu prsu bylo sníženo o 50%, u RER pozitivních karcinomu o 58%, ER negativních o 22% a u DCIS bylo sníženo o 70%. Zajímavým vedlejším výsledkem u ramene s anastrozolem byl snížený výskyt jiných nádorů než karcinomu prsu, 40 vs 70 (HR 0,58). Počet úmrtí byl v obou ramenech stejný. Toxicita podání anastrozolu se neprojevila v počtu fraktur 8,5% vs 7,7%, ani v muskuloskeletálních obtížích 63,9%  vs 57,9%.   Ačkoliv   výsledky   studie   jsou   přesvědčivé   a   v souladu   s podobnou   studií s examestanem Mammary Prevention MAP, přetrvává debata o správnosti této preventivní léčby.

Dasatinib může potlačit vznik resistence na letrozol

Dasanitib je Src inhibitor. Ve studii fáze II u žen s ER pozitivním HER2 negativním metastatickým karcinomem prsu byl podán v kombinaci s letrozolem v 1. linii paliativní hormonální léčby s inhibitorem aromatáz. Léčba probíhala do progrese v rameni s dasantibem a bez něho. Jako primární cíl byl stanoven klinický bendit (dosažení stabilizace onemocnění na více než 6 měsíců) CBR. Nebyl zaznamenán žádný rozdíl v CBR 71% s dasanitibem a 66%   s monoterapií   letrozolem.   Lepších   výsledků   bylo   dosaženo   u   PFS.   V   rameni s dasanitibem byl m PFS 20,1m proti letrozolu 9,9 m (HR 0,69). Autoři se domnívají, že dasanitib nezvyšuje účinek letrozolu a blokuje vznik resistence na letrozol, a tím prodlužuje délku účinnosti inhibitoru aromatáz.

Adjuvantní    léčba    s bisfosfonáty    zlepšuje    přežití    u    postmenopausálních    žen s karcinomem prsu

Metaanalýza randomizovaných studií sledující účinek adjuvantního podání bisfosfonátů u časného karcinomu prsu na recidivu onemocnění a úmrtnost na karcinom prsu prokázala, že adjuvantní podání bisfosfonátů signifikantně snižuje riziko recidivy onemocnění ve skeletu a celkovou mortalitu způsobenou karcinomem prsu u postmenopausálních žen. Překvapivě tyto výsledky nebyly dosaženy u premenopausálních žen. Analýza byla provedena ze souboru 17 709 žen s 3 408 recidivami onemocnění a s 2 600 úmrtími způsobenými karcinomem prsu. Ve skupině posmenopausálních žen adjuvantní léčba bisfosfonáty redukuje riziko recidivy ve skeletu o 34% (p= 0,0001) a snižuje riziko úmrtí o 17% (p = 0,004). V kontrastu s tím tyto výsledky nebyly dosaženy u premenopausálních žen. Výsledky nebyly ovlivněny různými druhy podaných bisfosfonátů, ER statusem, postižením uzlin a použitím chemoterapie.

Adaptivní I-SPY studie uvedla Veliparib v kombinaci s carboplatinou do neoadjuvantní léčby u TNBC

Veliparib je orální polyADP ribose polymerase (PARP) inhibitor. První pozitivní výsledky léčby byly zaznamenány v adaptivní I-SPY studii fáze II využívající nové statistické metody s možnostmi hodnocení 7 experimentálních ramen s 10 hodnocenými biomárkry. Rameno s veliparibem významně zvýšilo počet pCR proti standardní neadjuvantní léčbě TNBC. V experimentálním rameni bylo dosaženo až 52% pCR proti 26% u standardní léčby. Nový způsob statistického hodnocení zjistil až 99% pravděpodobnosti, že rameno s veliparibem je lepší než kontrolní a zjistil možnou až 90% úspěšnost této léčby ve studii fáze III o předpokládaném počtu 300 pacientů. Na základě těchto výsledků je doporučeno pokračovat ve studii fáze III.

Literatura:

1. Piccart-Gebhart M, et al, The association between event-free survival and pathological complete response to neoadjuvant lapatinib, trastuzumab or their combination in HER2-positive breast cancer. Survival follow-up analysis of the NeoALTTO study (BIG 1-06), Cancer Res.2013;73(24 Suppl) Abstract S1-01
2. Loi S, et al Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) indicate trastuzumab benefit in early-stage HER2- positive breast cancer (HER2+ BC), Cancer Res.2013;73(24 Suppl) Abstract S1- 05.
3. Denkert C, et al, Increased tumor-associated lymphocytes predict benefit from addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer in the GeparSixto trial (GBG 66), Cancer Res.2013;73(24 Suppl) Abstract S1- 06.
4. Adams S, et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199. Cancer Res.2013;73 (24 Suppl) Abstract S1- 07.
5. Badwe R, et al Surgical removal of primary tumor and axillary lymph nodes in women with metastatic breast cancer at first presentation: A randomized controlled trial Cancer Res. 2013;73 (24 Suppl)Abstract S2- 02.
6. Soran A, et al. Early follow up of a randomized trial evaluating resection of the primary breast tumor in women presenting with de novo stage IV breast cancer; Turkish study (protocol MF07-01), Cancer Res.2013; 73(24 Suppl) Abstract S2- 03.
7. Cuzick J, et al, Breast cancer prevention using anastrozole in postmenopausal women at high risk. Cancer Res. 2013;73 (24 Suppl) Abstract S3- 01.
8. Paul D, et al Letrozole plus dasatinib improves progression-free survival (PFS) in hormone receptor- positive, HER2-negative postmenopausal metastatic breast cancer (MBC) patients receiving first-line aromatase inhibitor (AI) therapy. Cancer Res. 2013;73 (24 Suppl) Abstract S3- 07.
9. Coleman R, et al. Effects of bisphosphonate treatment on recurrence and cause-specific mortality in women with early breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Cancer Res. 2013;73 (24 Suppl) Abstract S4- 07.
10. Rugo HS, et al. Veliparib/carboplatin plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer: First efficacy results from the I-SPY 2 TRIAL. Cancer Res. 2013;73 (24 Suppl)Abstract S5-02