Trombóza a trombofilie u pacientek s karcinomem prsu.

Hluboká žilní trombóza je velmi častou komplikací nádorových onemocnění. Vztah mezi hlubokou trombózou a nádorem popsal už v roce 1865 Trousseau. V patogenezi hluboké žilní trombózy se uplatňuje tzv. Virchowova triáda – poškození žilní stěny, stáza krve v žíle a hyperkoagulace. Důvodem stázy může být imobilizace pacienta nebo zevní komprese žíly nádorem. U pacientů se zhoubnými tumory dochází také k nerovnováze v prokoagulačních i antikoagulačních faktorů, často je také porušená integrita cévní stěny, ať už invazí tumoru, vlivem chemoterapie nebo působením cévních katetrů. Aktivace buněčné imunity především monocytomakrofágového systému vede k uvolnění tkáňových faktorů aktivujících faktor XII (Bick, NEJM,2003).
Incidence TEN v normální populaci je 1-2 případy na 1000 lidí v závislosti na věku, neliší se výskyt hluboké trombózy mezi muži a ženami, pokud se odfiltruje vliv hormonální antikoncepce a hormonální substituční léčby (Kyrle, NEJM 2004). U 1520% pacientů léčených antikoagulační léčbou je do dvou let diagnostikován zhoubný nádor. Nádory diagnostikované v souvislosti s TEN mají vyšší riziko generalizace a vývoje vzdálených metastáz (RR-1.23) (Sorensen, NEJM 2000).
Incidence hluboké žilní trombózy je u různých typů nádorů různá, jak doložila řada klinických studií. U karcinomu prsu stadia II se pohybuje mezi 3-9,6%, ale u stadia IV je již 17,6%. Přítomnost hluboké žilní trombózy u pacientů se zhoubným nádorem výrazně zhoršuje přežití pacientů. Kombinace tromboembolické choroby (TEN) a zhoubného nádoru znamená nejhorší vyhlídky na přežití (Sorensen, NEJM, 1998). Pacienti s trombózou samotnou nebo nádorem bez trombózy mají daleko lepší šanci na přežití. Hluboká žilní trombóza je tedy závažnou komplikací závažného onemocnění, kterým je zhoubný nádor.
Ženy léčené tamoxifenem pro karcinom prsu mají lehce snížený antitrombin III, protein S a fibrinogen. Toto zjištění patrně souvisí se zvýšeným rizikem trombózy u pacientek užívajících tamoxifen. Kombinace tamoxifenu s chemoterapií riziko TEN ještě zvyšuje (Shapiro, NEJM, 1997). Riziko plicní embolie zvyšuje tamoxifen zhruba 3x. Incidence mozkových cévních příhod byla při terapii tamoxifenem zhruba dvojnásobná proti placebu. Riziko je podobné jako při léčbě estrogeny nebo SERM. (Rayter, Mansi : Medical Therapy of Breast cancer 2004.)
Vrozená rezistence k ativovanému proteinu C, která je výsledkem mutace koagulačního faktoru 5 (Leiden faktor), ten způsobuje konverzi protrombinu na trombin. Tato mutace je relativně častá v bílé populaci (5%), u pacientů s TEN je příčinou v 11-21%. Předpokládané riziko trombózy je 7x vyšší u heterozygotních nosičů mutace a 80x vyšší u homozygotů. U této mutace je zvýšené i riziko rekurence hluboké žilní trombózy (RR 2,1-4,1). Pacienti s diagnózou mutace Leidenského faktoru jsou indikováni k doživotní antikoagulační léčbě (DeStefano, NEJM, 1999)..
Další trombofilní mutací je mutace protrombinového genu, která se vyskytuje u 2% obecné populace a zvyšuje riziko TEN (RR 2,7). U 1 člověka z 1000 lidí se objevuje koincidence obou mutací a ta se také diagnostikuje u 1-5% TEN. Za některé hluboké žilní trombózy jsou zodpovědné trombofilní stavy jako je deficience antitrombinu III, proteinu C a proteinu S (Khoury, NEJM 2003).
Cílem našeho projektu je zjistit jaké procento pacientek s karcinomem prsu, které geneticky vyšetříme, je nositelem některé trombofilní mutace. Jaká je korelace těchto nálezů s klinickým stavem pacientek, kolik pacientek mělo trombotické obtíže a zda se častěji objevovaly u těch, které užívají hormonální léčbu pro karcinom prsu.



Metody
DNA byla izolována na automatickém izolátoru Quiagen. Vlastní detekce proběhla v laboratořích Onkologického centra J.G. Mendela Nový Jičín a hematologické laboratoři VFN s využitím multiplex PCR reakce s následnou RFLP. Koagulační vyšetření provedla hematologická laboratoř VFN, Praha. Závěr: Mutace v genu MTHFR je velmi častou abnormalitou pozorovanou u více než poloviny studovaných osob. Naproti tomu mutace v genech pro faktor II a V jsou poměrně vzácným nálezem v populaci českých žen s karcinomem prsu. Chceme prezentovat četnost genetických trombofilních poruch v populaci pacientek s karcinomem prsu ve srovnání s koagulačním nálezem a klinickými obtížemi nemocných. Poděkování: Studie byla vytvořena s podporou grantu Ligy proti rakovině Praha.