Trendy v radioterapii lokálně pokročilého karcinomu prsu

Strategie léčby pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prsu se v průběhu posledních několika let zásadně změnil. Dnes je standardní léčbou neoadjuvantní chemoterapie (CHT) event. hormonoterapie (HT). Cílem neoadjuvantní systémové léčby je zmenšení primárního nádoru, popř. uzlinového postižení (downstaging), zlepšení operability a event. umožnění záchovné operace. Hlavním cílem je ovšem prodloužení bezpříznakového období a celkové doby přežití. Důvodem tohoto postupu je vysoká pravděpodobnost vzdálené diseminace i lokální recidivy onemocnění. Maximální lokoregionální kontroly onemocnění je dosaženo při kombinaci systémové léčby, chirurgického výkonu a radioterapie. Pacientky s neresekabilními tumory nebo s kontraindikacemi k provedení chirurgického výkonu z důvodů interkurencí jsou léčeny radioterapií v kombinaci s chemoterapií nebo hormonoterapií.

1. Role radioterapie (RT) v pooperační léčbě po radikální mastektomii (ME)
Do konce 70.let byla radioterapie po radikální mastektomii indikována u všech pacientek. Tato indikace byla dramaticky změněna v 80. letech, kdy byly publikovány výsledky metaanalýzy ukazující nepříznivý vliv radioterapie na přežití vlivem zvýšené kardiotoxicity. Zájem o použití radioterapie po mastektomii se znovu objevil po uveřejnění studií ukazujících zlepšené přežití u premenopauzálních žen s pozitivními lymfatickými uzlinami. Nyní existují randomizované klinické studie a metaanalýzy prokazující snížení lokoregionální recidivy a zlepšené přežití po adjuvantní radioterapii. Potenciální přínos radioterapie po mastektomii musí být vyvážen proti akutním a chronickým poradiačním změnám. Moderní techniky radioterapie umožňují podstatně redukovat dávky záření aplikované na srdce a velké cévy.
Pravděpodobnost radiačně indukovaného poškození srdce či plic můžeme snížit až o 30% použitím individuálního bolusu. Minimální ozáření okolních zdravých tkání je též umožněno použitím techniky konformní radioterapie nebo použitím techniky intenzitně modulovaného svazku záření (IMRT).
Radioterapie na oblast hrudní stěny a regionální lymfatickou oblast po rradikální mastektomii je standardně indikována u pacientek s vysokým rizikem lokoregionální recidivy - tj. u pokročilejších nádorů – pT3,4 nebo při 4 a více pozitivních uzlinách nebo při šíření mimo pouzdro uzliny.
U nádorů pT1 a pT2 pN0 je role radioterapie stále ještě diskutována, stejně jako v případě 1-3 pozitivních uzlin. Některé retrospektivní studie ukazují přínos pooperační radioterapie u této skupiny pacientek, nicméně jsou nutná prospektivní data.
Optimální sekvence chemoterapie, hormonoterapie a radioterapie se stále ještě hledá. Podle NCCN doporučení je preferováno podání systémové léčby jako první. Chemoterapie by měla být zahájena co nejdříve po chirurgickém výkonu. Konkomitantní podání antracyklinů a chem,oterapiíradioterapie není vhodné, může vést ke zvýšení kardiotoxicity.

2. Radioterapie po neoadjuvantní systémové léčbě a po chirurgickém výkonu
Po neoadjuvantní systémové léčbě následuje přešetření pacientky (restaging) a pokud není prokázána vzdálená diseminace onemocnění, chirurgický výkon. Jeho rozsah je dán stupněm regrese nádoru. V případě parciálního výkonu musí následovat ozáření prsu. Ozáření lymfatické oblasti záleží na počtu postižených axilárních uzlin. Kontroverzní otázky se objevují v případě provedení radikální modifikované mastektomie. Použití neoadjuvatní chemoterapie komplikuje kritéria pro indikaci pooperační radioterapie. Buchholz uvádí, že riziko vzniku lokální recidivy u pacientek s neoadjuvantní chemoterapií, závisí na původním rozsahu onemocnění. Odpověď na chemoterapii toto riziko nesnižuje. K podobnému závěru došli i američtí odborníci ve svém doporučení. Proto dle NCCN je doporučeno provedení radioterapie po neoadjuvantní chemoterapii a mastektomii vždy. Důvodem je zejména neschopnost přesně určit předléčebnou velikost primárního nádoru a postižení lymfatických uzlin. Dalším důvodem je to, že pokud po adjuvantní léčbě je proveden radikální výkon, rozsah onemocnění vyžaduje pooperační radioterapii. Nicméně ke zcela jednoznačnému závěru jsou potřeba další data. Doporučujeme i zohlednění dalších prognostických faktorů důležitých pro vznik lokální recidivy: postižení axilárních uzlin, věk pacientky, histopatologický grading nebo přítomnost vaskulární nebo lymfatické invaze.

3. Cílové objemy pro radioterapii po radikální mastektomii
Hrudní stěna jako místo nejpravděpodobnějšího vzniku recidiv je v cílovém objemu vždy. Kdy provést ozáření regionálních lymfatických uzlin je už méně jasné. Některá pracoviště se přiklání k vynechání radioterapie oblasti axily v případě kompletní disekce axily úrovně I/II.
Ozáření nadklíčkových uzlin se standardně doporučuje v případě pozitivity 4 a více axilárních uzlin. Pokud je nádorovým onemocněním postižen menší počet uzlin (1-3), jsou názory na ozáření nadklíčkové oblasti nejednotné. Podobné rozpory existují u ozařování uzlin podél arteria mammaria interna.

4. Technika radioterapie
Homogenní ozáření hrudní stěny vzhledem k jejímu geometrickému tvaru a blízkosti radiosenzitivních struktur (plíce, srdce) patří mezi nejnáročnější radioterapeutické techniky. Nezbytné je kvalitně vybavené pracoviště. Nejčastěji užívanou technikou při ozařování hrudní stěny jsou dvě protilehlá tangenciální fotonová pole s energií 4-6 MV. Z dalších technik používaných při ozáření hrudní stěny je vhodné zmínit techniku přímého elektronového pole nebo pohybovou techniku (elektronový kyv). Při volbě vhodné techniky radioterapie se musíme řídit individuálními anatomickými poměry každé pacientky. Použití bolusu umístěného na povrchu kůže je vhodné zvláště v případě ozařování fotonovými svazky.
Vysoká dávka na kůži a v podkoží je u lokálně pokročilých nádorů prsu velmi důležitá, ale je nutné ozářit i celou tloušťku hrudní stěny. Mantovani srovnával techniku dvou protilehlých tangenciálních polí, přímé elektronové pole a elektronový kyv. Ozáření okolních zdravých tkání bylo nejnižší u posledně jmenované techniky, homogenita byla podobná u všech tří technik. Na některých pracovištích je dnes při ozařování hrudní stěny používaná technika intenzitně modulovaného svazku záření (IMRT).

5. Dávka záření a frakcionační režimy
Pojem adekvátní dávky na oblast hrudní stěny není přesně definován. Nejčastěji je používaná dávka 50 Gy v 25 frakcích aplikovaná za 5 týdnů. Často užívaný režim je i 50 Gy v 20 frakcích za 4 týdny. Málo dat existuje o významu použití boostu na oblast jizvy v dávce 10-16 Gy (Freedman, Metz). Jsou používány též hyperfrakcionační režimy.

6. Samostatná radioterapie u lokálně pokročilých karcinomů prsu
Pětileté přežití u pacientek léčených kurativní samostatnou radioterapií se udává 10-25%. Vzhledem k vysokému riziku vzdálené diseminace je vhodné kombinovat radioterapii s léčbou systémovou. Retrospektivní analýzy potvrzují zlepšení přežití u pacientek léčených chemoterapií a radioterapií. V souboru 240 žen léčených systémovou léčbou a adioterapií v Masarykově onkologickém ústavu jsme zaznamenali kompletní odpověď v 63%, částečnou odpověď v 30%. Medián přežití ve skupině s kompletní odpovědí byl signifikantně větší než ve skupině bez kompletní odpovědi.

Závěr
Radioterapie je standardní součásti léčby lokálně pokročilých nádorů prsu. Nejlepších výsledků je ovšem dosaženo kombinací systémové léčby, chirurgického výkonu a radioterapie.
Adjuvantní radioterapie v kombinaci se systémovou léčbou másignifikantní vliv na lokální kontrolu onemocnění a celkové přežití u žen s pozitivními lymfatickými uzlinami po provedené mastektomii. Jasné důkazy pro toto tvrzení existují u nádorů větších než 5 cm a v případě metastatického postižení čtyř a více lymfatických uzlin nebo v případě
extrakapsulárního šíření nádoru. Kontroverzní otázky avšak stále existují u nádorů pT1/2 nebo u méně než čtyř pozitivních uzlin. Stejně tak existují stále nejasnosti ohledně ozáření uzlin podél arteria mammaria interna. Další data jsou též potřebná k vyjasnění postoje k adjuvantní radioterapii po neoadjuvantní chemoterapii a radikální mastektomii.
Cílem tohoto sdělení je poukázat na vývoj radioterapie v léčbě lokálně pokročilého karcinomu prsu. Mění se indikační kritéria, definice cílových objemů, frakcionační režimy i užité techniky ozáření.