TRANSPLANTACE V LÉČBĚ KARCINOMU PRSU

ÚVOD
Vysokodávkovaná chemoterapie s následnou autologní transplantací krvetvorných buněk v léčbě jak vysoce rizikových, tak metastazujících nemocných s karcinomem prsu byla předmětem řady studií a experimentu s rozdílnými názory na léčbu a kontroverzními výsledky dosavadních randomizovaných prospektivních studií. Po úvodním rozmachu transplantační aktivity v Evropě počátkem devadesátých let na podkladě působivých výsledků klinických studiíí fází II došlo k poklesu této aktivity koncem devadesátých let na základě nepříznivých výsledků klinických randomizovaných studií fáze III.
Dosud nebyly stanoveny jednoznačné závěry, které by prokázaly pří nos transplantace krvetvorných buněk ve standardním léčebném postupu. V současné době je tato léčebná metoda indikována v rámci klinických protokolů v pečlivě vybraných kategoriích. V adjuvantním podání autologně, u metastazujících senzitivních onemocnění autologně nebo alogenně v případě kompatibilních sourozeneckých nebo nebříbuzeneckých dárců. Za současného stavu poznání není možné jednoznačně definovat přínos a význam transplantační aktivity ve srovnání s jinými léčebnými možnostmi. Lze však předpokládat, že transplantační léčba by v dané situaci mohla přinést prospěch a zároveň neexistuje jiná léčba, která by nemocnému nabízela signifikantně větší pravděpodobnost zvládnutí nemoci ^{(3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13)} .
Očekává se, že nový způsob léčby imunoterapií trastuzumabem u vysoce rizikových nemocných s negativním molekulárně biologickým markerem – onkoproteinem c-erb-B2 (HER-2/neu) a s negativními hormonálními receptory objasní nepříznivé výsledky v léčbě karcinomu prsu autologní transplantací. Léčba imunoterapií je zařazována do nově koncipovaných prospektivních randomizovaných mezinárodních studií jako součást protokolu a teprve nové výsledky ozřejmí, která skupina nemocných podle prognostických faktorů bude mít prospěch z léčby vysokodávkovanou chemoterapií ^(1,2) .

PACIENTI A METODY
Autologní transplantace periferních progenitorových buněk (PBPC) po vysokodávkované myeloablativní chemoterapii byla provedena na onkologickém odd. FTN od srpna 1998 do listopadu 2001 u 14 nemocných. Dvěma nemocným s metastazujícím karcinomem prsu, které po indukční léčbě dosáhly CR a PR, čtyřem nemocným s relapsem onemocnění a osmi nemocným s vysokým rizikem relapsu v adjuvantním podání. Průměrný věk nemocných v době autologní transplantace byl 47,2 let s rozpětím 38–57 let.
Mobilizace progenitorových buněk byla provedena po 3. až 4. cyklu standardní terapie (FEC, FAC, TAC) v kombinaci s růstovým faktorem filgrastimem. Celkové množství CD34 buněk bylo v rozsahu 1,8 až 8,0 krát 106/kg hmotnosti. Šest nemocných absolvovalo protokol ICE (Ifosfamid, Carboplatina, Etoposid), 4 nemocné protokol CTCb (Cyklofosfamid, Thiotepa, Carboplatina) a ostatní byly léčeny podle protokolů PEGASE (tři kombinací Thiotepa s Cyklofosfamidem, jedna kombinací Mitoxantron, Melfalan a Cyklofosfamid). Léčba byla dobře tolerována, bez peritransplantační mortality. Přihojení v neutrofilech nad 1,0 krát 109/l a trombocytech nad 50 krát 10⁹ /l nastalo průměrně 9,5 resp 12,0 den. Podle WHO kriterií nehematologická toxicita byla převážně 2. až 3. stupně a hematologická toxicita 4. stupně.

VÝSLEDKY
Sledované období po transplantaci je 52–77 měsíců. K záři tohoto roku žije 6 nemocných v kompletní remisi (43 %), z nichž 2 jsou po úspěšné terapii pro recidivu onemocnění. Zemřelo 8 nemocných (57,0 %), z nichž 4 byly transplantovány pro relaps onemocnění v PR a SD po konvenční standardní terapii, 1 pro metastazující karcinom plic v PR po indukční terapii a 3 v adjuvanci s vysokým rizikem relapsu (pos. 8 a 11 lymfatických uzlin, c- erb B –2 +3).

ZÁVĚR
Autologní transplantace periferních krvetvorných buněk buněk po vysokodávkované chemoterapii se zdá být prospěšná metoda léčby v rámci klinických protokolů v adjuvantním podání u nemocných s karcinomem prsu s vysokým rizikem relapsu. Podle literárních údajů je největšího úspěchu dosaženo v adjuvantním podání u nemocných mladších jak 45 let, vysoce rizikových s nízkou positivitou onkoproteinu c-erb-B2. K přesnému zhodnocení a posouzení role autologní transplantace v léčbě karcinomu prsu budou nutné výsledky nově strategicky postavených mezinárodních multicentrických prospektivních randomizovaných klinických studií s novými preparáty. Jednoznačné závěry, které by prokázaly přínos transplantace krvetvorných buněk ve standardním léčebném postupu nebyly stanovany.


LITERATURA

1. DEMIRER, T., KULEKI, AN. New studies. A joint protokol of EBMT and GITMO (STWP-04). A joint protokol of EBMT STWP and MD Anderson (STWP-03). EBMT STWP Report, 2003, p. 25–38.
   
2. DICATO, M. High-dose chemotherapy in breast cancer: where are we now? Semin Oncol., 2002, 29, supp. l8, 16–20.
   
3. GRATWOHL, A., BALDOMERO, H., DEMIRER, T., ROSTI, G., DINI, G., LADENSTEIN, R., URBANO-ISPIZUA, A. Hematopoetic stem cell transplantation for solid tumors in Europe. Annals of oncology, 15, 2004, p. 653–660.
   
4. LEONARD, RC., LIND, M., TWELVES, C., COLEMAN, R., BELLE, S., WILSON, C., LEDERMANN, J., KENNEDY, I., BARRET-LEE, P., PER- REN, T., VERRILL, M., CAMERON, D., FOSTER, E., YELLOW, A., CROWN, J. Anglo-Celtic Cooperative Group: Conventional adjuvant che- motherapy versus singel-cycle, autograft –supported, hidg-dose, late-intensification chemotherapy in high-risk breast cancer patiens: a randomized trial. J Natl Cancer Indy., 2004, Jul, 21, 96, č.14, p. 1076–1083.
   
5. LJUNGMAN, P., URBANO-ISPIZUA, A., CAVAZZANA-CALVO, M., DEMIRER, T., DINI, G., ŠINDELE, H., GRATWOL, A., MADRIGAL, A., NIEDERWIESER, D., PASSWEG, J., ROCHA, V., SACCARDI, R., SCHOULEN, H., SCHMITZ, N., SOCIE, G., SUREDA, A., APPERLEY, J. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases,solid o tumours and immune disorders: definitions and current praktice in Europe. Bone Marrow Transplant, 2006, 37, p. 439–449.
   
6. KOZA, V., CETKOVSKÝ, P., FABER, E., HÁJEK, R., INDRÁK, K., IVAŠ- KOVÁ, E., JEBAVÝ, L., JINDRA, P., KOZÁK, T., MAYER, J., SEDLÁ- ČEK, P., STARÝ, J., TRNĚNÝ, M., VÍTEK, A., VORLÍČEK, J., ŽÁK, P. Indikace k alogenním a autologním transplantacím krvetvorných buněk. Doporučení České hematologické společnosti ČLS JEP a České onkologic- ké společnosti ČLS JEP: v tisku
   
7. NEPOMUCKÁ, J., ABRAHÁMOVÁ, J., KORDÍKOVÁ, D., PAGÁČOVÁ,L., KALANIN, J., GREPLOVÁ, M. Autologní transplantace periferních progenitorových buněk u nemocných s karcinomem prsu. Vybrané otázky onkologie VII, 2003, p. 126–127.
   
8. NEPOMUCKÁ, J., ABRAHÁMOVÁ, J., KORDÍKOVÁ, D., BEDNAŘÍK, O., PAGÁČOVÁ, L., KALANIN, J., GREPLOVÁ, M., BÁRTOVÁ, M. Au- tologous haematopoietic stem cell transplantation in patiens with germ-cell tumors and breast cancer. Bone Marrow Transplantation, vol. 33, 2004, supp1, R 1260.
   
9. PALSHOF, T. High-dose chemotherapy with stem cell support in high-risk primary breast cancer Effect on overall survival. Bone Marrow Transplan- tation 33, 2004, 1, S39, O266.
   
10. RIZZO, JD., WILLIAMS, S., WU, JT., PECORA, AL., LAZARU, HM., BOLWEL, B., FIELDS, KK., GALE, RP., ELFENBEIN, G., HOROWITZ, MM., ANTMAN, KH. Syngeneic hematopoietic stem cell transplantation for women with metastatic breast cancer. Bone Marrow Transplant, 2003,32, No. 2, p. 151–155.
    
11. RODENHUIS, S., BONTENBAL, M., BEEX, LV., WAGSTAFF, J., RI- CHEL, DJ., NOOIJ, MA., VOEST, EE., HUPPERETS, P., VAN TINTE- REN, H., PETERSE, HL., TENVERGERT, EM., DE VRIES, EG. Nether- lands Working Party on Autologous Transplantation in Solid Tumors. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem. cell rescue for high-risk breast cancer. N Engl J Med, 2003, Jul 3, 349, p. 7–16.
    
12. TALLMAN, MS., GRAY, R., ROBERT, NJ., LEMAISTRE, CF., OSBORNE, CK., VAUGHAN, WP., GRADISHAR, WJ., PISANSKY, TM., FET- TING, J., PAIETTA, E., LAZARU, HM. Conventional adjuvant chemothe- rapy with or withaut high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. N Engl Med, 2003, Jul 3, 349, No. 1, p. 17–26.
    
13. ZANDER, AR., KROGERN., SCHMOOR, C., KRÁTER, W., MOBUS, V., FRICKHOFER, N., METZNER, B., SCHILTZE, W., BERDEL, WF., KOE- NIGSMAN, M., THIEL, E., WANDT, H., POSSINGER, K., TRUMPER, L., KREIENBERG, R., CARSTENSEN, M., SCHMIDT, EH., JANICKÉ, F., SCHUMACHER, M., JONAT, W. High-dose chmotherapy with auto- logous hematopoietic stem-cell support compared with standard dose che- motherapy in breast cancer patiens with 10 or more positive lymp node: first result of a randomized trial. J Clin Oncol, 2004, Jun 15, 22, No. 12, p. 2273–2283.