TAXANY V LÉČBĚ KARCINOMU PRSU

Úvod:

Karcinom prsu patří mezi nejčastější zhoubné onemocnění žen. V roce 2010 byla incidence karcinomu prsu 121.14/100 000 žen a mortalita 34.25/100 000 žen⁽¹⁾. Léčba karcinomu prsu je komplexní. Chemoterapie je nepostradatelnou součástí terapie tohoto zhoubného onemocnění. Mnoho cytostatik prokázalo účinnost v léčbě jak časného karcinomu prsu, tak i pokročilých stádií onemocnění. Mezi nejúčinnější a nejvíce používaná cytostatika v léčbě karcinomu prsu patří docetaxel a paklitaxel. Nejvíce klinických studii hodnotilo postavení taxanů v paliativní a adjuvantní léčbě. Cílem prezentace je poskytnout přehled o účinnosti taxanů pravé ve výše zmíněných indikacích. Prezentace je zaměřena hlavně na porovnání taxanů s jinými cytostatiky, na vzájemné kombinace taxanů a jiných skupin cytostatik, léčebné schémata, a konečně i na vzájemné porovnání paklitaxelu a docetaxelu.

 Obecná charakteristika taxanů

 Taxany patří mezi cytostatika, která způsobují depolymerizaci mikrotubulů, což vede k jeji stabilizaci. Následně je narušen průběh mitózy, podobně jako i jiné buněčné funkce, kterých průběh je vázan na funkční mikrotubuly. Mitóza se může prodloužit až na 15 hodin. Taxany blokují také přechod G2-M buněčného cyklu. Paklitaxel byl izolován z kůry pacifického tisu (Taxus brevifolia) a z endofytické houby (Taxomyces andreanae). Postupně se zdařila i jeho úplná syntéza. Docetaxel byl připraven polysynteticky z přírodního produktu získaného z tisu (Taxus baccata). Při srovnání se zdá, že docetaxel prokazuje vyšší afinitu k vazbě k mikrotubulům, delší čas intracelulární retence, vyšší koncentraci v buňkách, vyšší procento thymidid fosforylace, vyšší indukci apoptózy interakci s genem bcl2 in vivo a in vitro modelech. Docetaxel charakterizuje lineární farmakokinetika a menší dávková závislost ve srovnání s paklitaxelem. Typické nežádoucí účinky u paklitaxelu jsou hypersenzitivní reakce a neurotoxicita, zatímco pro docetaxel je typické zadržení tekutin, únava. Přehled nežádoucích účinků v rámci klinické studie je prezentován v tabulce č. 2.

 Taxany v léčbě metastatického karcinomu prsu

 V paliativní léčbě metastatického karcinomu prsu proběhlo mnoho klinických studií, které hodnotily účinnost paklitaxelu i docetaxelu v monoterapii nebo v kombinaci s jinými cytostatiky.

 Paklitaxel v monoterapii prokázal účinnost jednak u antracyklin nepředléčených pacientek (celková odpověď ORR 35 – 55 %)^{(2 - 4)}, jednak u antracyklin rezistentního onemocnění (ORR více než 20 %)^{(5 - 7)}. Standardní dávka paklitaxelu je 175 mg/m² ve 3-hodinovém infúzním podání každé 3 týdny. Dávka nižší než 135 mg/m² má nižší účinnost⁽⁸⁾. Dávka 210 mg/m² a 250 mg/m² nezlepšuje léčebnou odpověď, přežití ani kvalitu života⁽⁹⁾. Kontinuální 24 hodinová infuze prokázala významně vyšší celkovou léčebnou odpověď než 3 hodinová aplikace, čas do progrese, nebo celkové přežití ale nebylo významně prodloužené. Byla pozorovaná vyšší hematologická toxicita a nižší neurotoxicita⁽²⁾. Týdenní podání paklitaxelu v dávce 80 mg/m² v porovnání s 3-týdenní aplikací výše uvedenou dávkou prokázalo významně vyšší celkovou léčebnou odpověď (40 proti 28 %) a mediánu času do progrese (TTP) (9 proti 5 měsíce). Celkové přežití bylo bez významného rozdílu. Týdenní aplikace byla provázená horší neurotoxicitou⁽¹⁰⁾. Docetaxel podobně jako paklitaxel prokázal léčebnou účinnost u předléčených pacientek s metastatickým karcinomem prsu (ORR kolem 60%)⁽¹¹⁾. Standardní dávka je 100 mg/m² v 3-týdenních intervalech v monoterapii.

 V klinické studii byly hodnocené dávky 60 mg/m², 75 mg/m² a 100 mg/m² v monoterapii. Byla prokázaná významně vyšší dávková závislost na četnost léčebné odpovědi (20%, 22%, 30%) a mediánů času do progrese (13, 15, 17 týdnů). Celkového přežití (OS )(10.6, 10.3., 12.3 měsíce) nebylo významně prodlouženo⁽¹²⁾. Docetaxel podobně jako i paklitaxel lze podávat i v týdenním režimu v dávce 30-40 mg/m² s léčebnou odpovědí kolem 40 %-50 %⁽¹³⁾. Týdenní podání je spojeno s nižším výskytem myelosuprese^{(14, 15)}, ale vyšším výskytem kožní toxicity⁽¹⁶⁾. Taxány v léčbě metastatického karcinomu prsu lze hodnotit jednak u pacientek, které nebyly předléčené antracykliny, jednak u antracyklin resistentního onemocnění. V rámci antracyklin nepředléčených nemocných žen paklitaxel prokázal horší léčebné výsledky než doxorubicin⁽³⁾, jiná klinická studie neprokázala rozdíly mezi oběma cytostatiky⁽⁴⁾. Paklitaxel také prokázal ekvivalentní účinnost s režimem CMPF (cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluororacil, prednison) v první linií léčby metastatického karcinom prsu¹⁷⁾. Léčebná odpověď (27 % vs. 35 %, p=0.37) a medián přežití bez známek progrese (5.3 k 6.4 měsíce, p=0.25) byly podobné v obou ramenech. Docetaxel byl hodnocen v klinické studií TAX 303 s doxorubicinem. Léčebná odpověď byla významně vyšší u docetaxelu, podobně i čas do progrese⁽¹⁸⁾. U pacientek předléčených antracykliny byl paklitaxel hodnocen se salvage režimem cisplatina/etoposid, kde prokázal horší výsledky ve smyslu léčebné odpovědi a času do progrese⁽¹⁹⁾. Docetaxel byl také hodnocen v monoterapii u pacientek, které byly předléčené antracykliny. Dvě klinické studie prokázaly lepší výsledky docetaxelu v porovnání s kombinací mitomycin C + vinblastin nebo s kombinaci metotrexát a 5FU. Docetaxel neprokázal lepší výsledky než kombinace 5-flurouracilu s vinorelbinem (tab. 1).

 Tab.1: Přehled klinických studií docetaxelu v monoterapii u nemocných předléčených antracyklinu.

 Na podkladě výše uvedených prácí se zdá, že v monoterapii docetaxel dosahuje o něco lepší léčebné výsledky než paklitaxel. Podobnou otázku se snažila uvést práce, která přímo porovnávala monoterapii paklitaxelu a docetaxelu. Klinická studie hodnotila 449 pacientek, které byly předléčeny antracykliny pro metastatatický karcinom prsu. Paklitaxel byl podáván v dávce 175 mg/m², docetaxel v dávce 1000 mg/m², obě ramena ve 3-týdenním režimu. Celková léčebná odpověď byla nesignifikantně vyšší v ramenu s docetaxelem (32 % vs 25 %, p=0.1). Medián času do progrese byl významně delší u pacientek užívajících docetaxel (5.7 vs 3.6 měsíce, p=0.001), podobně i celkového přežití (15.4 vs 12.7 měsíce, p=0.03, HR 1.41, 95%CI 1.15). Toxicita je uvedená v tabulce 2.⁽²³⁾.

 Tab.2: Porovnání toxicity docetaxelu a paklitaxelu.

 Paklitaxel a docetaxel byly hodnoceny také v kombinační léčbě metastatického karcinomu prsu. Proběhlo více klinických studií, které hodnotily účinnost taxanů s antracyklinem ve srovnání se staršími antracyklinovými reţimy v první linií léčby. Přehled klinických studií je v tabulce 3.

 Tab. 3: Kombinace taxanŧ s antracykliny v první linií metastatického karcinomu prsu.

 Tlustě zvýrazněné hodnoty jsou statisticky významné.

Paklitaxel v kombinaci s doxorubicinem může zvyšovat kardiotoxicitu nejspíše na podkladě farmakokinetické interakce, která vede ke zvýšené koncentraci doxorubicinolu, což je kardiotonický metabolit doxorubicinu⁽³¹⁾. Možností jak obejít interkaci je aplikovat paklitaxel den před podáním doxorubicinu nebo využít kontinuální podání paklitaxelu po dobu 24 hodin. V roce 2008 byla publikovaná metaanalýza hodnotící postavení taxanů v první linii metastatického karcinomu prsu. Nebyl prokázan vliv taxanu na celkové přežití pacientek ani v monoterapii ani v kombinaci. Kombinace taxanů s antracykliny v první linií prokázala významně delší čas do progrese, monoterapie taxany prokázala kratší čas do progrese než režim bez taxanů. Taxany v první linii metastatického karcinomu prsu by se měly indikovat v kombinaci s antracyklinem u nemocných s rychle progredujícím onemocněním a výhovujícím klinickém stavu⁽³²⁾. Další klinické práce hodnotily účinnost taxanů u nemocných, které byly předléčené antracykliny. Dvě klinické studie prokázaly lepší léčebné výsledky kombinace taxanů ve srovnání s monoterapií. První klinická studie hodnotila kombinaci docetaxel/kapecitabin proti monoterapii docetaxelem. Celkem bylo hodnoceno 511 pacientek. Kombinace prokázala významně vyšší celkovou léčebnou odpověď (42 % vs. 30 %), mediánu času do progrese (6.1 vs. 4.2 měsíce) i mediánu celkového přežití (14.5 vs. 11.5 měsíce). Toxické projevy léčby byly častější v kombinačném ramenu⁽³³⁾. Druhá klinická studie hodnotila kombinaci paklitaxelu s gemcitabinem proti paklitaxelu v monoterapii. Kombinace prokázala významně vyšší celkovou léčebnou odpověď (40.8 % vs. 22.1 %), mediánem celkového přežití (18.5 vs. 15.8 měsíce)⁽³⁴⁾. Další klinická studie nenalezla rozdíl v léčebné odpovědi mezi kombinací docetaxel a kapecitabin v porovnání s kombinaci docetaxel a gemcitabin⁽³⁵⁾.

Taxany v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu

Taxany prokázaly účinnost v léčbě metastatického karcinomu prsu, kde patří mezi základní cytostatika. Od poloviny 90 let minulého století začaly klinické studie hodnotit taxany v adjuvantní léčbě. První generace klinických studii hodnotily taxany v porovnání s režimy založených na antracyklinech nebo na neantracyklinových režimech (kupř. CMF režim). Druhá generace klinických studií hodnotila vzájemné různe režimy taxanu, dávková schémata, kombinace eventuálně sekvenční podání s antracykliny. Třetí generace klinických studií hodnotila kombinaci taxanů s novými látkami, hlavně s cílenou léčbou. Celkově proběhlo mnoho klinických studií, které hodnotili heterogenní populaci pacientek, různé léčebné kombinace, dávková schémata atd. Nezastoupitelnou roli proto mají rozsáhlé metaanalýzy. Jedna z časných metaanalýz hodnotila 5 klinických studií, všechny prokázaly prodloužení DFS (přežití bez známek nemoci) a 3 i celkového přežití⁽³⁶⁾. Další metaanalýza hodnotila 9 klinických studií se zařazením 15 500 pacientek. Taxany prokázaly významné prodloužení celkového přežití i DFS. Absolutní benefit v DFS byl 3.3-4.6% a v OS 2.0 - 2.8%⁽³⁷⁾. Další metaanalýza hodnotila 11 klinických studií, 8 prokázala prodloužení DFS (38). Další metaanalýza prokázala význam taxanu u více než 18 000 pacientek v celkovém přežití i v DFS⁽³⁹⁾. Největší metaanalýza hodnotící téměř 23 000 pacientek v 13 klinických studiích také prokázala významné zlepšení DFS i OS při zařazení taxánů do adjuvantní léčby časného karcinomu prsu. Taxany prokázaly absolutní pokles 5letého rizika o 5% pro DFS a o 3% pro celkové přežití⁽⁴⁰⁾. V tabulce č. 4 je uveden přehled 5 největších metaanalýz.

Tab.5: Přehled nejvýznamnějších metaanalýz hodnoticích postavení taxanů v adjuvantní léčbě.

Sekvenční strategie

Účinnost taxanů byla hodnocena v kombinaci se standardní chemoterapií jednak sekvenčně, jednak v konkomitantně. Jedna z prvních klinických studií (MDACC2002)⁽⁴¹⁾ randomizovala 524 pacientek s postižením lymfatických uzlin nebo vysoce rizikové nemocné bez postižení lymfatických uzlin do dvou léčebných ramen. V prvním ramenu byl podáno 8 cyklů režimu FAC, ve druhém ramenu 4 cykly paklitaxelu následované 4 cykly režimu FAC. Jedná se o jednu z mála klinických studií, kde byly taxany podání před antracykliny. Léčebné výsledky byly bez významného rozdílu, nicméně byl zaznamenán trend favorizující rameno s použitím paklitaxelu pro DFS (HR 0.7, p=0.09). Klinická studie CALGB 9344⁽⁴²⁾ testovala benefit přidání 4 cyklů paklitaxelu po 4 cyklech režimu AC u pacientek s pozitivitou lymfatických uzlin. Celkem bylo hodnoceno 3121 nemocných žen. Přidání paklitaxelu významně prodloužilo DFS (HR 0.83, p=0.013) i OS (0.82, p=0.0061). Součástí studie bylo i hodnocení různých dávek doxorubicinu (60, 75 a 90 mg/m²). Elevace dávky doxorubicinu neměla vliv na léčebné výsledky, byla jenom nepatrně vyšší kardiotoxicita. Paklitaxel byl aplikován ve standardní dávce 175 mg/m², ve 3-týdenním intervalu. Podobný design měla i klinická studie NSABP-B28⁽⁴³⁾, která hodnotila přínos 4 cyklů paklitaxelu (225 mg/m²) po aplikaci 4 cyklů režimu AC (doxorubicin v dávce 60 mg/m²). Celkem bylo hodnoceno 3060 pacientek s pozitivními lymfatickými uzlinami. Celkové přežití nebylo významně prodlouženo (HR 0.93, p=0.46), DFS byl významně prodloužen (HR 0.83, p=0.006). Další klinická studie hodnotila účinnost sekvence epirubicinu a paklitaxelu (44). Celkem bylo zahrnuto do studie 1246 nemocných žen s pozitivitou lymfatických uzlin, které byly léčené 6 cykly režimu FEC nebo 4 cykly FEC a 8 týdenními aplikací paklitaxelu v dávce 100 mg/m². DFS byl významně prodloužen v sekvenci režimu FEC a paklitaxelu (HR 0.63, p=0.01), celkové přežití nebylo významně prodlouženo (HR 0.74, p=0.46). Podobně i docetaxel byl hodnocen v sekvenci s režimem FEC. Klinická studie PACS01⁽⁴⁵⁾ hodnotila 1999 nemocných žen s pozitivitou lymfatických uzlin. Bylo srovnávano 6 cyklů režimu FEC100 se 3 cykly režimu FEC100 a následním podáním 3 dávek docetaxelu ve třítýdenním intervalu v dávce 100 mg/m². Zařazení docetaxelu se projevilo významným prodloužením DFS (HR 0.82, p=0.034) i OS (HR 0.73, p=0.014). Adjuvantní učinek docetaxelu hodnotila i klinická studie TACT⁽⁴⁶⁾, ve které bylo hodnoceno celkem 4162 pacientek s postižením lymfatických uzlin nebo s negativními lymfatickými uzlinami s vysokým rizikem (Grade III, ER negativní, lymfovaskulární invaze). Bylo srovnáváno 8 cyklů režimu FEC se 4 cykly FEC a 4 cykly docetaxelu v dávce 100 mg/m² ve 3-týdenním intervalu. Součastí klinické studie bylo i třetí rameno: 4 cykly monoterapie epirubicinu se sekvenčním podáním 4 cyklů režimu CMF. Rameno s docetaxelem neprokázalo prodloužení DFS (HR 0.95, p=0.44) ani OS (HR 0.99, p=0.91) ve srovnání s ostatními dvěma větvemi studie. Zajímavý design měla i klinická studie NSABP-B27⁽⁴⁷⁾. Neoadjuvantně byl ve všech třech ramenech podán 4xrežim AC.

V prvním ramenu byla provedena operace, ve druhém byl podán sekvenčně neoadjuvantně 4xdocetaxel v dávce 100 mg/m² po 3 týdnech, v posledním ramenu byla po 4 cyklech režimu AC provedena operace a následně byly 4 cykly docetaxelu aplikování adjuvantně. Přidání docetaxelu neoadjuvantně zdvojnásobilo patologickou kompletní remisi (26.1 % vs. 13.7%, p=0.001). Nemocné s pCR měly významně delší DFS i OS. Na podkladě výše zmíněných klinických studií, které hodnotily týdenní a 3-týdenní podání paklitaxelu⁽¹⁰⁾ nebo třítýdenní podání paklitaxelu s docetaxelem⁽²³⁾, byla provedena klinická studie ECOG 1199, která hodnotila paklitaxel s docetaxelem i v adjuvantním podání⁽⁴⁸⁾. Bylo hodnoceno téměř 5000 nemocných žen s pozitivními nebo vysoce rizikové nemocné s negativními lymfatickými uzlinami. Všechny nemocné byly léčené 4 cykly adjuvantní chemoterapie AC. Následně byla randomizace do 4 větví: 4x3 týdenní paklitaxel v dávce 175 mg/m², 12xtýdenní paklitaxel v dávce 80 mg/m², 4x3-týdenní docetaxel v dávce 100 mg/m² a 12xtýdenní docetaxel v dávce 35 mg/m². Úvodní analýza 2x2 nepotvrdila léčebné rozdíly v rámci typu cytostatika a dávkovaní. Při mediánu follow-up 64 měsíců bylo 5-leté DFS významně vyšší ve skupině s týdenním paklitaxelem (HR 1.27, p=0.006) a ve skupině s třitýdenním docetaxelem (HR 1.23, p=0.02) v porovnání se třitýdenním podáním paklitaxelu. Weekly docetaxel neprokázal lepší výsledky než třítýdenní paklitaxel. Při hodnocení celkového přežití prokázalo týdenní podání paklitaxelu významné prodloužení v porovnání s třitýdenním podáním paklitaxelu (HR 1.32, p=0.01). Další kohorty byly bez významného rozdílu celkového přežití.

Konkomitantní podání antracyklinů a taxanů

Proběhlo několik klinických studií, které hodnotily i konkomitantní podání antracyklinů a taxanů v adjuvantní léčba časného karcinomu prsu. Více klinických studií proběhlo s docetaxelem, i vzhledem k vyššímu riziku kardiotoxicity při kombinaci paklitaxelu a doxorubicinu v léčbě metastatického karcinomu prsu⁽³¹⁾. Docetaxel byl hodnocen v kombinaci s doxorubicinem v klinické studii BCIRG 001⁽⁴⁹⁾, kde bylo hodnoceno 1491 pacientek s pozitivními lymfatickými uzlinami. Nemocné byly léčené 6 cykly režimu FAC nebo 6 cykly režimu TAC. Při mediánu follow up 55 měsíců prokázal režim TAC významně delší DFS (HR 0.72, p=0.01) i OS (HR 1.03, p=0.008). Režim TAC ale prokázal významně častější výskyt závažných nežádoucích účinků (36 % vs. 27 %, p=0.001). Febrilní neutropenie byla až desetkrát častější (25 % vs. 2.5 %). Tato skutečnost podporuje indikaci profylaktického užití růstových faktorů pro bílou řadu (pegfilgrastim). Klinická studie ECOG 2197 hodnotila účinnost 4 cyklů AC se 4 cykly režimu AT (doxorubicin/docetaxel)⁽⁵⁰⁾. Studie hodnotila 2882 pacientek s pozitivními lymfatickými uzlinami nebo nemocné bez postižení lymfatických uzlin s vysokým rizikem. Dávka docetaxelu byla 60 mg/m². Nebyl prokázán vliv režimu AT na DFS (HR 1.02, p=0.78) a OS (HR 1.06, p=0.62). Paklitaxel byl hodnocen ve studii ECTO⁽⁵¹⁾. , kde 1355 pacientek s pozitivitou lymfatických uzlin nebo pacientky s negativními lymfatickými uzlinami ale vysokého rizika byly léčeny 4 cykly kombinace doxorubicin/paklitaxel proti monoterapii doxorubicinem, následně nemocné ještě léčené 4 cykly režimu CMF. DFS byl významně delší v ramenu s paklitaxelem (HR 0.65, p=0.01), OS bylo bez prodloužení (HR 0.71, p=0.16). Další typ klinických studií přímo hodnotil sekvenční i konkomitantní kombinaci antracyklinů s taxany. Klinická studie BCIRG 005 (52). randomizovala 3298 pacientek s postižením lymfatických uzlin s her negativním tumorem. Byla srovnávaná sekvence AC-T v 8 cyklech se 6 cykly režimu TAC. DFS (HR 1.002, p=0.98) ani OS (HR 0.91, p=0.37) bylo bez rozdílů. Režim TAC prokázal vyšší procento výskytu febrilní neutropenie (18 % vs. 8 %), ale menší výskyt neuropatie (28 % vs. 43 %). Větší klinická studie NSABP B-30 randomizovala 5351⁽⁵³⁾ s pozitivními lmyfatickými uzlinami. Pacientky byly léčeny 4 cykly režimu TAC, 4 cykly režimu AT a sekvenci 4xAC-4xT. Poslední zmíněný režim prokázal významné prodloužení DFS (HR 0.83, p=0.06), ale neprokázal prodloužení celkového přežití (HR 0.86, p=0.086) při srovnání s režimem TAC. Při srovnání prokázala sekvence AC-T významně delší DFS (HR 0.08, p=0.001) i delší OS (HR 0.83, p=0.034) v hodnocení s režimem AT. Režim AT neprokázal horší výsledky než režim TAC.

Dávkově denzní režimy s taxany

Účinnost adjuvantní chemoterapie se zavedením antracyklinů a taxanů výrazně zlepšila. Nicméně snahy o další zlepšovaní léčebných výsledků pokračují. Možností je vývoj nových cytostatik a cílené léčby. Další možností byla hypotéza, která předpokládala, že vyšší dávky cytostatik vyústí ve vyšší eradikaci nádorových klonů⁽⁵⁴⁾. Teroretické předpoklady se ale v klinické praxi neuplatnily. Příkladem může být klinická studie CALGB 9344⁽⁴²⁾, kde byly srovnávány různé dávky doxorubicinu. Dávky vyšší než 60 mg/m² zlepšení léčebných výsledků neprokázaly, byla zvýšená jenom toxicita léčby. Další možností může být předpoklad, že zkrácení intervalu mezi jednotlivými cykly, může mít lepší protinádorový efekt. Do praxe byl zaveden pojem relativní dávková intenzita (RDI), která vyjadřuje dávkovou intenzitu konkrétního cytostatika jako procento dávkové intenzity cytostatika ve standardního režimu. Bylo prokázáno, že pokles RDI v adjuvantní chemoterapii časného karcinomu prus pod 85 % je spojeno s horšími léčebnými výsledky⁽⁵⁵⁾. Nejvýznamnější klinická studie hodnotící taxany v dávkově denzním režimu v adjuvantní léčbě karcinomu prsu byla klinická studie CALGB 9741⁽⁵⁶⁾. Studie randomizovala 1892 pacientek s postižením lymfatických uzlin. Nemocné byly léčeny sekvenčním podáním 4 cyklů doxorubicinu, 4 cyklů paklitaxelu a 4 cyklů cyklofosfamidu nebo sekvenci kombinace 4 cyklů doxorubicinu a cyklofosfamidu následované 4 cykly paklitaxelu. Obě léčebná schémata byla aplikována jednak ve 2 týdenním nebo standardním 3 týdenním režimu. Celkem tedy byly hodnocené 4 léčebná ramena. Dávky cytostatik byly stejné ve všech větvích (doxorubicin 60 mg/m², paklitaxel 175 mg/m², cyklofosfamid 600 mg/m²). Filgrastim byl podáván u všch nemocných v dávkově denzním režimu. I když při hodnocení nebyla prokázaná výhoda konkomitantního podání doxorubicinu a cyklofosfamidu proti sekvenci (HR1.04, p=0.65), nicméně pacientky, které byly léčené dávkově denzním režimem měly významně delší DFS (HR 1.25, p=0.012) i OS (HR neudán, p=0.0496). Na podkladě této klinické studie lze dávkově denzní režim zvážit v praxi u nemocných pacientek s vysokým proliferačným indexem. Problémem některých klinických studií s použitím dávkově denzního režimu může být nevyrovnanost léčebných schémat v srovnávaných větvích. Kupříkladu klinická studie AGO hodnotila podání různého počtu cyklů v obou ramenech ⁽⁵⁷⁾.

Diskuze:

Metastatický karcinom prsu je nevyléčitelné onemocnění. Chemoterapie představuje důležitou součást léčebné strategie. V podstatě u všech nemocných schopných chemoterapii podstoupit bude tato léčba dříve nebo později indikovaná. Mnoho cytostatik prokázalo účinnost v léčbě metastatického karcinomu prsu. Lze zvážit jednak monoterapii nebo kombinaci cytostatik. Proběhly dvě metaanalýzy, které prokázaly, že kombinovaná chemoterapie dosahuje lepší léčebné výsledky (vyšší léčebnou odpověď, delší interval do progrese, hraničně lepší celkové přežití) než monoterapie, i za cenu vyšší toxicity^{(58, 59)}. Taxany patří mezi skupinu cytostatik s nejvíce vyjádřenou účinností v léčbě metastatického karcinomu prsu. Proběhlo mnoho výše zmíněných klinických studií, které hodnotily taxany právě v této indikaci. V roce 2008 byla publikovaná metaanalýza hodnotící postavení taxanů v první linii metastatického karcinomu prsu ve srovnání s režimy obsahující antracyklín. Nebyl prokázan vliv taxanu na celkové přežití pacientek ani v monoterapii ani v kombinaci. Kombinace taxanů s antracykliny v první linií prokázala významně delší čas do progrese, monoterapie taxany prokázala kratší čas do progrese než režim bez taxanů. Taxany v první linii metastatického karcinomu prsu by se měly indikovat v kombinaci s antracyklinem u nemocných s rychle progredujícím onemocněním a výhovujícím klinickém stavu⁽³²⁾. V současné době máme běžně 2 taxany – paklitaxel a docetaxel. Častou diskutovanou otázkou je srovnání obou taxánů. Z většiny klinických studií lze usuzovat jenom nepřímým srovnáním, kde se zdá, že docetaxel je mírně účinnější než paklitaxel. Problémem ale zůstavá definice ekvitoxických dávek obou taxanů. Jediná klinická studie, která hodnotila přímé srovnání docetaxelu a paklitaxelem prokázala, že medián času do progrese (TTP) i medián OS byl významně delší při užití docetaxelu⁽²³⁾. Nutno dodat, že se jednalo o monoterapii a obě cytostatika byly podávána ve 3-týdenním režimu. Na podkladě klinické studie CALGB 9840⁽¹⁰⁾ bylo prokázano, že weekly aplikace paklitaxel dosahuje delší medián TTP i vyšší procento celkové léčebné odpovědi než 3-týdenní aplikace paklitaxelu. Nelze tedy jednoznačně určit, který z obou taxanů je lepší. Vždy je nutno zvážit i profil toxicity obou cytostatik, jak ve vztahu k dávce i ve vztahu k frekvenci podání. Důležitým faktorem je i preference nemocné, její ochotě častějí docházet na ambulanci onkologického pracoviště. Klinická studie ECOG 1199 hodnotila paklitaxel s docetaxelem i v adjuvantním podání⁽⁴⁸⁾. Výsledkem bylo významně delší DFS při aplikaci týdenní podávaní paklitaxelu nebo 3-týdenní podání docetaxelu ve srovnání s 3-týdenním podáním paklitaxelu. Při hodnocení celkového přežití prokázala jenom týdenní aplikace paklitaxelu významné prodloužení ve srovnání s 3-týdenní palikaci paklitaxelu. Týdenní ani 3-týdenní aplikace docetaxelu celkové přežití významně neprodloužily ve srovnání s 3-týdenním podáním paklitaxelu. Léčebná schémata adjuvantní respektivě neadjuvantní chemoterapie vycházejí z léčebných schémat používaných v léčbě metastatického karcinomu prsu. Vývoj adjuvantní léčby sleduje vývoj paliativní chemoterapie, je však zpravidla opožděn o řadu let. V případě hodnocení léčebných výsledků adjuvantní léčby je nutno zmínit skutečnost, že adjuvantní klinické studie trvají mnohem delší dobu než klinické studie paliativní léčby. Klinické studie hodnotící taxany v adjuvantní léčbě začaly probíhat před více než 15 lety. Postupně klinické studie poskytovaly data, které potvrzují význam taxanů v adjuvantní léčbě. Vzhledem k heterogenitě hodnocených pacientek, různých režimů chemoterapie, dávkovaní bylo nezbytné provedení rozsáhlých metaanalýz. Největší hodnotila téměř 23 000 nemocných žen pacientek v 13 klinických studiích. Metaanalýza prokázala významné zlepšení DFS i OS při zařazení taxánů do adjuvantní léčby časného karcinomu prsu. Taxany prokázaly absolutní pokles 5letého rizika o 5% pro DFS a o 3% pro celkové přežití⁽⁴⁰⁾. V dnešní éře onkologické léčby "šité na míru" je důležitá otázka, které nemocné budou profitovat z adjuvantní léčby taxany a opačně určit nemocné, u kterých by podání taxanů mohlo být vynecháno. Vzhledem ke skutečnosti, že mnoho metod molekulární biologie je dostupných až v dnešní době, většina klinických prediktivních faktorů byla hodnocena retrospektivně. Mezi nejvýznamnější hodnocené možné prediktivní klinické markery patří exprese estrogenových receptorů (ER) a exprese HER 2 receptoru, v dnešní době již obligátně vyšetřované. Mnoho klinických studií hodnotilo význam exprese ER na účinnost taxanů v adjuvantní léčbě. Klinická studie CALGB 9344 (42) prokázala benefit paklitaxelu jenom u ER negativních (ER-) pacientek (p=0.0006) vzhledem k DFS. Podobně i klinická studie CALGB 9741 (56) hodnotící dávkově denzní chemoterapii prokázala efekt na celkové přežití pouze u skupiny nemocných žen s ER- (p=0.014). Naopak další klinické studie (BCIRG 001, ECOG 1199, PACS 01, TACT, NSABP B-28) neprokázaly efekt taxanů pouze na skupinu pacientek s negativním ER, ale i ve skupině ER pozitivních žen (ER+), i když byl zaznamenán v některých klinických studiích nesignifikantní pokles rizika rekurence u pacientek s negativními ER (49). Také metaanalýzy se zabývaly otázkou prediktivního významu exprese ER na účinnost taxanu v adjuvanci. Dvě největší metaanalýzy prokázaly významný efekt na celkové přežití u nemocných s pozitivními i negativními receptory^{(39, 40)}. Zajímavou skutečností je, že klinické studie s paklitaxelem prokázaly menší efektivitu u ER+ pacientek, zatímco klinické studie hodnotící docetaxel prokázaly benefit jak u pacientek s ER+ i ER-. Nutno dodat, že nemocné s pozitivními receptory patří do prognosticky příznivější skupiny než nemocné s negativními ER. Dalším faktorem, který ovlivňuje léčebné výsledky, je také zařazení dlouhodobé adjuvantní hormonální léčby pacientkám s pozitivními ER. Proto lze usoudit mírně větší přínos taxanů v adjuvanci právě u skupiny s negativními ER. Mnoho klinických studií bylo prováděno v době, kdy stanovení exprese HER2 genu nepatřilo ještě mezi rutinní vyšetřovací metody. Proto prediktivní význam exprese HER2 na účinnost taxanů byl zkoumán jenom na menším počtu nemocných žen retrospektivně. Vyšetření se provádělo imunohistochemicky, in situ hybridizaci nebo pomoci techník mikroarray. Při retrospektivním zhodnocení byla také zajímavá skutečnost vzájemného vztahu exprese ER a HER2. Klinická studie CALGB 9344⁽⁴²⁾. prokázala benefit taxanu u subpopulace s overexpresy HER2 (HER2+) bez ohledu na stav exprese ER (HR 0.59, p=0.01). Paklitaxel neprokázal benefit u skupiny HER negativní (HER2-) a současně ER+, které tvořily více než 50 % kohorty. Exprese HER2 byla hodnocena i v klinické studii BCIRG 001⁽⁴⁹⁾, kde se prokázal přínosu docetaxelu bez ohledu na stav exprese HER2. Metaanalýza 6 klinických studií⁽⁴⁰⁾ prokázala přínos taxanů u HER2 + i HER2 - onemocnění. Pacientky s HER2 + karcinomem prsu se řadí do skupiny vysokého rizika rekurence onemocnění. Proto se u těchto nemocných zvažovaly intenzivnější chemoterapeutické režimy, nejčastěji kombinace antracyklinu a taxanů. Později byla zjištěna skutečnost, že zvýšená exprese HER2 je spojena s koamplifikaci genu pro topoiziomerázu 2 alfa, která je cílovým místem účinku antracyklinů. Přibližně 30 % pacientek se zvýšenou expresí HER2 má současně koamplifikaci topoizomerázy 2 alfa, tedy jedná se asi o 8 % podíl ze všech nemocných s karcinomem prsu. Tyto nemocné profitují jednak s léčby antracykliny jednak s anti HER2 cílené terapii kupř. trastuzumabem. Kombinace trastuzumabu s antracykliny se nedoporučuje pro vyšší riziko kardiotoxicity. V případě generalizovaného karcinomu prsu je v první linií tendence indikovat cílenou léčbu proti HER2 spíše než léčbu antracykliny. Anti HER2 léčba se nejčastěji kombinuje právě s taxany. V současnosti probíhají klinické studie, které by posoudily, zda koamplifikace genu pro topoizomerázu 2 alfa je významnější prediktivní marker než HER2 exprese, dle výsledků pak zvážení zařazení antracyklinů do první linie léčby. Zajímavou otázku, zda antracykliny lze nahradit taxany v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu, se snažila vyřešit klinická studie USO 9735⁽⁶⁰⁾. Klinická studie hodnotila 1016 pacientek s postižením lymfatických uzlin, jako i nemocné s negativními lymfatickými uzlinami vysokého rizika. Nemocné byly léčené kombinaci doxorubicinu s cyklofosfamidem nebo kombinací docetaxelu a cyklofosfamidu (AC).

Při mediánu follow-up 7 let prokázal režim s docetaxelem významně delší DFS (HR 0.74, p=0.03) i OS (HR 0.69, p=0.03). Při hodnocení benefitu vzhledem k expresi HER2 byl zjištěno významné prodloužení DFS i OS u pacientek s HER2 + i HER2 negativním karcinomem prsu. Klinická studie ECOG 2197⁽⁵⁰⁾ neprokázala benefit režimu doxorubin/docetaxel (AD) ve srovnání s režimem AC. Možným faktorem byl vyšší podíl pacientek s pozitivními lymfatickými uzlinami (52 % vs. 34 %) ve studii ECOG 2197, kde byla také použitá nižší dávka docetaxelu 60 mg/m² v porovnání se studii USO 9735, kde byl docetaxel podán v dávce 75 mg/m². Režim TC lze tedy zvážit hlavně u pacientek s negativními lymfatickými uzlinami, když je zvažovaná adjuvantní chemoterapie. Nebo v případě kardiální dysfunkce, kde by podání antracyklinů mohlo být rizikové. Při hodnocení výsledků klinických studií je nutno brát ohled i na složení kohorty pacientek. Příkladem může být klinická studie CALGB 9344, která prokázala účinnost paklitaxelu jak v DFS i OS, naproti tomu studie NSABP B-28 prokázala benefit paklitaxelu jenom na DFS, OS bylo bez významného rozdílu^{(42, 43)}. Obě studie hodnotily nemocné s pozitivitou lymfatických uzlin. Většina nemocných žen ve studii NSABP B-28 měla pozitivní 1-3 lymfatické uzliny (70 % pacientek), naproti tomu ve studii CALGB 9344 mělo pouze 46 % nemocných pozitivní 1-3 lymfatické uzliny, 12 % pacientek mělo dokonce 10 a víc postiženích lymfatických uzlin. Kohorta ve studii NSABP B-28 tedy byla prognosticky příznivější, proto benefit na celkové přežití mohl být touto skutečností ovlivněn. Dokazuje to procento 5-letého celkového přežití kontrolního ramene (režim AC), které bylo vyšší právě ve studii NSABP B-28 (85% vs. 77 %). Další klinické prognostické faktory jako stav lymfatických uzlin, věk, stav menopauzy, hodnotily dvě největší metaanalýzy^{(39, 40)}. Přežití bez známek nemoci a celkové přežití pacientek bylo zařazením taxanů do adjuvantní léčby prodlouženo bez ohledu na výše zmíněné faktory. Z léčby taxany v adjuvanci profitují tedy nemocné s negativními i pozitivními lymfatickými uzlinami, mladší i starší populace pacientek, podobně profitují i premenopauzální, stejně jako postmenopauzální nemocné. Další otázkou je i kombinace antracyklinů s taxany. Lze hodnotit jednak sekvenční podání jednak konkomitantní podání. Více klinických studií proběhlo s docetaxelem, i vzhledem k vyššímu riziku kardiotoxicity při kombinaci paklitaxelu a doxorubicinu v léčbě metastatického karcinomu prsu⁽³¹⁾. Výsledky klinických studií byly zmínění výše. Při přímém srovnání nebylo s výjimkou klinické studie NSABP B-30 (53), a to jenom pro režim AT nikoliv pro režim TAC nebyl nalezen vliv na celkové přežití obou léčebných strategii. Důležitým faktorem při indikaci obou léčebných možností je zvážení možného rizika toxicity. V rámci klinické studie BCIRG 005 (52) prokázala, že režim TAC prokázal vyšší procento výskytu febrilní neutropenie (18 % vs. 8 %), ale menší výskyt neuropatie (28 % vs. 43 %), myalgie (52 % vs. 37 %) než sekvenční rameno. Konkomitantní podání lze zvážit u nemocných pacientek s vysokým proliferačním indexem, nicméně tady se nabízí i možnost aplikace dávkově denzního režimu⁽⁶¹⁾.

Závěr:

Taxany patří mezi nejvíce účinně látky v léčbě karcinomu prsu. Na podkladě publikované metaanalýzy, hodnotící postavení taxanů v první linii metastatického karcinomu prsu ve srovnání s antracykliny, nebyl prokázan vliv taxanů na celkové přežití pacientek ani v monoterapii ani v kombinaci s antracykliny. Kombinace taxanů s antracykliny v první linií prokázala významně delší čas do progrese. Taxany v první linii metastatického karcinomu prsu by se měly indikovat v kombinaci s antracyklinem u nemocných s rychle progredujícím onemocněním a výhovujícím klinickém stavu. U ostatních nemocných nepředléčených antracykliny (eventuálně více než 12 měsíců od ukončení adjuvance antracykliny) lze v první linií léčby karcinomu prsu zvážit použití antracyklinového režimu. Taxany lze následně indikovat v další linií léčby v kombinaci s dalšími cytostatiky jako gemcitabine eventuálně kapecitabin. U nemocných v horším výkonnostním stavu se dává přednost monoterapii.

U her2 + nemocných je od první linie paliativní léčby indikovaná cílená léčba proti her2 s možno kombinací s taxany. V adjuvantní léčbě prokázaly nejvýznamnější metaanalýzy přínos taxanů na celkové přežití a přežití bez známek nemoci, bez ohledu na stav ER, expresi her2, věku, stavu lymfatických uzlin, stavu menopauzy. Dle doporučení České onkologické společnosti se taxany v adjuvanci indikují u nemocných žen n středního a vysokého rizika, kdy nelze přepokládat odezvu na hormonální léčbu. Preferovaná aplikace u docetaxelu je ve 3-týdenních intervalech, u paklitaxelu lépe v týdenním intervalu. Při indikaci taxanů je nutno brát ohled i profil toxicity její léčby.

Literatura:

1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M. et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice (on-line). Masarykova univerzita 2005. www.svod.cz
2. Smith RE, Brown AM, Mamounas EP et al. Randomized trial 3-hour versus 24-hour infusion of high-dose paclitaxel in patients with mtastatic or locally advanced breast cancer: NSABP B-26. J Clin Oncol 1999, 17: 3403-3411
3. Parideans R, Biganzoli L, Brůniny P et al. Paclitaxel versus doxorubicin as first-line single-agent chemotherapy fo metastatic breast cancer. EORTC. J Clin Oncol 2000, 18: 724-733
4. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination od doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J clin Oncol 2: 588-592
5. Holmes FA, Walters RS, Theriault RL et al. Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. J Natl Cancer Inst 1991, 83: 1797-1805
6. Geyer CE, Green SJ, Moinpour CM et al. Expanded phase II trial of paclitaxel in metastatic breast cancer: SWOG. Breast Cancer Res Treat 1998, 51: 169-181
7. Vermorken JB, ten Bokkel Huinink WW, Mandjes IA et al. High-dose paclitaxel with granulocyte colony-stimulating factor in patients with advanced breast cancer refractory to antracyklin therapy. Semin Oncol 1995, 22(4 Suppl.8):16-22
8. Nabholtz JM, Gelmon K, Bontenbal M et al. Multicenter, randomized comparative study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996, 14: 1858-1867
9. Winer EP, Berry DA, Wool S et al. Failure of higher-dose paclitaxel to improve outcome in patients with metastatic breast cancer: CALGB 9342. J Clin Oncol 2004, 22: 2061-2068
10. Seidman A, Berry D, Cirrincione C et al. CALGB 9840: Randomized phase III trial of weekly compared with every 3 weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or in HER2 nonoverexpressors. CALGB 9840. J Clin Oncol 2008, 26:1642-16
11. Ravdin PM, Burris HA, Cook G et al. Phase II trial of docetaxel in advanced antracykline-resistant or antracenedione-resistant breas cancer. J Clin Oncol, 1995, 13: 2879-2885
12. Harvey V, Mourdisen H, Semiglazov V et al. Phase III trial comparing three doses of docetaxel for second line treatment of advanced breast cancer. J Clin Oncol 2006, 24: 4963-4970
13. Burstein HJ, Manola J, Younger J et al. Docetaxel administered on a weekly basis for metastatic breast cancer J Clin Oncol 2000, 18: 1212-1219
14. Loffler TM. Is there a place for dose-dense weekly shedules of the taxoids? Semin Oncol 1998, 25(Suppl 12): 32-34
15. Tomiak E, Piccart MJ, Kerger J et al. Phase I study of docetaxel administered as 1 -hour intravenous infusion on a weekly basis. J Clin Oncol 1994, 12: 1458-1467
16. Engels FK, Verweij J. Docetaxel administered schedule: from fever to tears? A review of randomised studies. Eur J Cancer 2005, 41: 1117-1126.
17. Bishop JF, Dewar J, Toner GC et al. Initial paclitaxel improves outcome compared with CMFP combination chemotherapy as front.-line therapy in untreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999, 17: 2355-2364
18. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. The 303 Study Group. J Clin Oncol 1999; 17: 2341-2354
19. Icli E, Akbulut H, Uner A et.al. Paclitaxel (T) vs cisplatin + VP16 (EP) in metastatic breast cancer patients treated with anthracyclines. Ann Oncol 2002, 13(Suppl 5): 47
20. Nabholtz JM, Senn HJ, Bezwoda WR et al. Prospective randomized trila of docetaxel versus mitymycin plus vinblastine in patiens with metastatic breast cancer progressing despote previous anthracycline-containing chemotherapy. 304 Study Group. J Clin Oncol 1999, 17:1413-1424
21. Sjostrom J, Blomqvist C, Mouridsen H et al. Docetaxel compared withe seguential methotrexate and 5-fluorouracil in patiens with advanced breast cancer after anthracycline failure. Eur J Cancer 1999, 35:1194-1201
22. Bonneterre J, Roche H, Monnier A et al. Docetaxel vs 5-fluorouracil plus vinorelbine in metastatic breast cancer after anthracycline therapy failure. Br J Cancer 2002, 87:1210-1215
23. Jones SE, Erban J, Overmoyer B et al. Randomized phase III study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005, 23:5542-5551
24. Bonneterre J, Dieras V, Tubiana-hulin M et al. Epirubicin/docetaxel (ET) versus 5FU/epirubicin/cyclophosphamide (FEC) combination as first line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res treat 2001; 69:215
25. Mackey J, Paterson A, Dirix L et al. Final results of the phase III randomized trial comparing docetaxel (T), doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) to FAC as first line chemotherapy for patients with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:25a
26. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first.line chemotherapy for metastatic breast cancer. J clin Oncol 2003; 21:968-975
27. Bontenbal M, braun JJ, Creemers GJ et al. Phase III study comparing AT to FAC as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2003; 1:5201-5202
28. Biganzoli L, Cufer T, Bruning P et al. Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. EORTC 10961. J Clin Oncol 2002:20:3114-3121.
29. Jassem J, Pienkowski T, Pluzanka A et al. Doxorubicin and paclitaxel versus 5FU, doxorubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:1707-1715
30. Luck HJ, Thomssen C, Untch M et al. Multicentric phase III study in first line treatment of advanced breast cancer. Epirubicin/paclitaxel vs epirubicin/cyclophosphamide. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:73a
31. Gehl J, Boesgaard M, Paaske T et al. Combined doxorubicin and paclitaxel in advanced breast cancer: effective and cardiotoxic. Ann Oncol 1996; 7:687-693
32. Piccart-Gebhart MJ, Burzykowski T, Buyse M, et al: Taxanes alone or in combination with anthracyclines as first-line therapy of patients with metastatic breast cancer. JCO 26:1980-1986, 2008.
33. O´Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracyclin –pretreated patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:2812-2823
34. Albain K, Nag S, Cardelillo-Ruiz G et al.Global phase III study of gemcitabine plus paclitaxel (GT) vs paclitaxel (T) as frontone therapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22:510
35. Chan S, Romieau G, Hober J et al.Gemcitabine plus docetaxel versus capecitabine plus docetaxel for antracyclin –pretreated mestatstatic breast cancer patients. J clin Oncol 2005; 23:581
36. Nowak AK, Wilcken NR, Stocker MR et al. Systematic review of taxane-containing versus nontaxane-containing regiment for adjuvant and neoadjuvant treatment of early breast cancer. Lancet 2004; 5:372-380
37. Bria E, Nistico C, Cuppone F et al. Benefit of taxanes as adjutant chemotherapy for early breast cancer: pooled analysis of 15 500 patients. Cancer 2006, 106:2337-2344
38. Ward S, Simpson E, Davis S et al. Taxanes for the adjutant treatment of early breast cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2007; 11:1-144
39. Ferguson T, Wilcken N, Vagg R et al. Taxanes for adjutant treatment of early breast cancer. Cochrane Database os sysremic reviews 2007
40. De Laurentiis M, Giuseppe C, D´Agostino D et al. Taxane-based combinations as adjutant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2008, 1:44-52
41. Buzdar AU, Singletary SE, Valero V et al. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of prospective randomized trial. Clin Cancer Res 2000, 8:1073-1107
42. Henderson IC, Berry DA, Demetri DG et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not form escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003, 21:976-983
43. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotjerapy for node positive breast cancer. J Clin Oncol 2005, 23:3686-3696
44. Martin M, Rodrigez-Lescure A, Ruiz A et al. Multicenter, randomized phase III study of adjuvant chemotherapy for node positive breast cancer comparing 6 cycles of FEC90 versus 4 cycles of FEC90 followed by weekly paclitaxel administrations: GEICAM 9906. Breast Cancer Res Treat 2005, 94:39
45. Roche H, Fumoleau P, Spielmann M et al. Sequnetial adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node positive breast cancer patients. J Clin Oncol 2006, 24:5664-5671
46. Ellis P, Barret-Lee P, Johnson L et al. Sequential docetaxel as adjuvant chemotherapy for early breast cancer (TACT). Lancet 2009, 373:1681-1692
47. Bear HD, Anderson S, Brown A et al. The effect on tumour response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2003, 21:4165-4174
48. Saprano JA, Wang M, Martino S et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Eng J Med 2008, 358:1663-1671
49. Martin M, Pienkowski T, Mackey J et al. Adjuvant docetaxel for node positive breast cancer. N Engl J Med 2005, 352:2303-2313
50. Goldstein LJ, O´Neill, Sparano J. Phase III AT v AC in the adjuvant treatment of node positive and high risk node negative breast cancer. J Clin Oncol 2005, 23:16
51. Gianni L, Baselga J, Eiermann W. European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer (ECTO): Improved feedom from progression from adding paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide methothrexate and fluorouracil. J Clin Oncol. 2005, 23:16
52. Eiermann W, Pienkowski T, Crown J et al. Phase III randomized trial comparing docetaxel in combination with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel in her2 negative early breast cancer patients with positive axillary lymph nodes. Breast Cancer Res Treat 2005, 94 (Suppl. abstr 1069
53. Swain S, Jeong J, Geyer C et al. NSABP B-30: definitive analysis of patient outcome from randomized trial evaluating different schedules and combinations of adjuvant therapy containing doxorubicin, docetaxel and cyclophosphamide in women with operable, node-positive breast cancer. Cancer Res 2009; 69:75
54. Coldman AJ, Goldie JH. Impact of dose-dense chemotherapy on the development of permanent drug resistance. Semin Oncol 1987, 14:29-33
55. Bonadonna G, Valagussa P, Molitrni A et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in node positive breast cancer. N Engl J Med 1995, 332: 901-906
56. Hudis C, Citron M, Berry D et al. Five year follow-up if INT C9741: dose-dense chemotherapy in safe and effective. Breast Cancer Res Treat 2005, 94:39 (Suppl, abstract 41)
57. Moebus VJ, Lueck HJ, Thomssen C et al. Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide in comparision to convential schedule chemotherapy in high-risk breast cancer patients. Mature results of an AGO trial.Breast Cancer Res Treat 2006, 100(Suppl 1, abstract 53)
58. Carrick S, Parker S, Wilcken N et al. Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane diabase Syst Rev 2005, Issue 2, Art No. CD003372, DOI 10.1002/14651858;
59. Bruzzi P, Del Mastro L, Formani MP et al. Objective response to chemotherapy as a potential surrogate and point of survival in metastatic breast cancer patients. J Clin Oncol 2005; 23:5117-5125
60. Jones S, Holmes F, O´Shaughnessy J et al. Extended follow-up and analysis by age of the US oncology adjutant trial 9735: docetaxel/cyclophosphamide is associated with an overall survival bendit compared to doxorubicin/cyclophosphamide and is well-tolerated in woman 65 or older. Breast Cancer Res Treat 2007, 106 (Suppl. Abstrakt 12)
61. Hudis C, Citron M, Berry D et al. Five year follow-up if INT C9741: dose-dense chemotherapy in safe and effective. Breast Cancer Res Treat 2005, 94:39 (Suppl, abstract 41)