Systémová léčba nádorů ledvin

    U málokterého nádorového onemocnění jsme v posledních 10 letech byli svědky pokroku srovnatelného s pokrokem systémové léčby karcinomu ledviny. Karcinom ledviny je onemocněním rezistentním na cytotoxické léky a donedávna měly reprodukovatelnou (ale velmi omezenou) účinnost v léčbě tohoto nádoru pouze dva léky – interferon-alfa a interleukin-2. Z těchto dvou cytokinů bylo pouze použití interferonu-alfa založeno na průkazu zlepšení přežití ve dvou randomizovaných studiích, zatímco registrace interleukinu-2 v této indikaci byla podpořena pouze dlouhotrvající kompletní odpovědí u malé části pacientů.

   Na základě studií proběhlých v předchozím desetiletí je v současné době zřejmé, že inhibitory tyrozinových kináz (sunitinib, pazopanib, axitinib a, do jisté míry i sorafenib) jsou účinné u nemocných po selhání léčby cytokiny, ale i v první linii metastatického onemocnění. Ukazuje se i účinnost léků cílených na inhibici molekuly mTOR (mammalian target of rapamycin), zejm. temsirolimu a everolimu. Nověji se objevují léky účinné na další cílové molekuly.

   V randomizovaných studiích byla ve srovnání s interferonem-alfa prokázána vyšší účinnost sunitinibu (delší doba do progrese i celkové přežití) a temsirolimu (u nemocných se špatnou prognosou). Nadějné výsledky pilotních studií s bevacizumabem, monoklonální protilátkou proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) v monoterapii vedly k iniciaci randomizovaných studií, ve kterých byla v první linii léčby metastatického onemocnění dosavadní standardní léčba (interferon-alfa) kombinována s bevacizumabem a srovnávána s monoterapií interferonem-alfa. Bylo prokázáno významné prodloužení doby do progrese i trend prodloužení celkového přežití (z pohledu analýzy celkového přežití nebylo zatím dosaženo dostatečného počtu událostí) při kombinované léčbě. Prodloužení doby do progrese bylo významné u nemocných s příznivou i intermediární prognózou, účinnost kombinace byla dokonce zachována i v případech, kdy bylo nutné provést redukci dávky interferonu-alfa, což bylo následně potvrzeno i prospektivně. Později byla prokázána účinnost v první linii i pro pazopanib. Jediným lékem cíleným na VEGF, u kterého nebyla prokázána v randomizované studii účinnost v první linii, tak zůstává sorafenib, který má však data pro účinnost v dalších liniích. V první linii byla tedy v randomizovaných studiích prokázána významně vyšší účinnost sunitinibu nebo kombinace bevacizumabu s interferonem alfa ve srovnání s monoterapií interferonem-alfa, v případě pazopanibu ve srovnání s placebem. Tento pokrok vedl ve většině vyspělých zemí téměř k opuštění léčby interferonem-alfa, který byl dosud uznávaným celosvětovým standardem. Molekulárně cílená léčba se tak stává postupem volby v první linii léčby metastatického karcinomu ledviny. Další studie začínají definovat i postup po selhání první linie cílené léčby. V randomizované studii bylo prokázáno významné prodloužení doby do progrese při podání everolimu u nemocných po selhání sunitinibu a/nebo sorafenibu i účinnost axitinibu v druhé linii.

    Zavedení cílené léčby mění metastatický karcinom ledviny z onemocnění s rychlým fatálním průběhem na chronické onemocnění. Vyvstává tedy otázka optimalizace algoritmu léčby, který by maximálně využil potenciál všech účinných léků. Na základě dostupných dat se jako optimální léčba první linie jeví u nemocných s dobrou a intermediární prognózou kombinace interferonu-alfa s bevacizumabem, následovaná v případě selhání sekvenčním podáním nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinových kináz a v další linii podáním everolimu. Podmínky úhrady platné v současné době však v řadě případů mohou limitovat optimální postup u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny, který by měl být individuální.

   Rozvoj této oblasti dále pokračuje s nadějnými výsledky řady molekul. Zejména nadějné se jeví léky cílící na imunologickou synapsi, které mohou mít potenciál dosáhnout dlouhodobé, možná trvalé odpovědi.