Systémová léčba nádorů hlavy a krku

Přepis prezentace z Microsoft PowerPoint

Cíle systémové léčby:

- zvýšit šanci na vyléčení
- vyhnout se funkčnímu nebo kosmetickému defektu
- snížit incidenci vzdálených metastáz

Reálný cíl
U nově diagnostikovaných pacientů, inoperabilních - vyléčení
Rekurentní onemocnění - pokud možnosti operace a radioterapie nejsou vyčerpané - vyléčení
Rekurentní onemocnění - pokud je po předchozí radioterapii a inoperabilní – paliativní terapie
Metastatické onemocnění - paliativní terapie

Nasopharynx

- hlavní metodou léčby radioterapie
- citlivý i k chemoterapii, přidání chemoterapie k radioterapii vzroste DFS/progression-free survival

Kombinační léčba má větší RR a delší trvání odpovědi než monoterapie, OR na platinové deriváty je 90%, kolem 50% CR, konkomitantní CH/RT režim má více CR a lepší 5-leté přežití (30-65% závisí na stádiu onemocnění).
(Al-Sarraf M. et al.,: Nasopharyngeal carcinoma, Br J Radiol, 2002)

Odpověď na chemoterapii u metastatického/rekurentního předléčeného nasofaryngeálního karcinomu



Nasopharynx - léčebný postup dle NCCN guidelines

Any T any N M1 chemoterapie na bási CDDP

Dutina ústní - léčebný postup dle NCCN guidelines

2/3 tumorů dutiny ústní představují tumory jazyka

Oropharynx - léčebný postup dle NCCN guidelines

Hypopharynx - léčebný postup dle NCCN guidelines

2002 Intergroup trial R91-11 lokálně pokročilý karcinom laryngu st. III-IV

randomizace do 3 ramen:
1. CH – RT 2. CH/RT 3. RT

• nebyl rozdíl OS mezi jednotlivými skupinami
• prokázala, že indukční chemoterapie následovaná konkomitantní CH/RT je nejlepší nechirurgický přístup
• zachování laryngu bylo u
• 88% léčených CH/RT
• vs 74% neoadjuvantní chemoterapií
• vs 69% léčených samotnou RT
• obě CHT ramena měla sníženu incidenci vzdálených metastáz

Slinné žlázy

- tumory rozdílného biologického chování
- chemoterapie je především paliativní (Doxorubicin, CDDP, CAP kombinace)
- RR 22-80% CR 0-4%

Systémová léčba - rezervována pro metastatické onemocnění či recidivu

Monoterapie RR 30-35%

• antimetabolity - nejdříve použité léky (metotrexát, 5-FU, hydroxyurea)
• platinové deriváty - cisplatina v monoterapii RR 27-30%, carboplatina s nižší odpovědí i nižší toxicitou
• alkaloidy - vinkristin, vinblastin, vinorelbin - ukazuje nejvyšší efekt mezi alkaloidy
• taxany - v monoterapii srovnatelné výsledky s platinovými deriváty
• Ifosfamid, Bleomycin, Gemcitabin (nasofaryngeální ca)

Kombinace RR až 90%
CDDP(Carboplatina)/FU, Carboplatina (CDDP)/Taxol

Randomizované studie ukázaly větší efekt kombinací než monoterapie

Neoadjuvantní chemoterapie

- jediná indikace s prokázaným pozitivním vlivem je u nádorů hypopharyngu + laryngu
- chemoterapie a následná radioterapie je alternativou mutilujícího výkonu (laryngofaryngectomie+dissekce) (EORTC studie 24891, 1996)
- CDDP/FU 2-3 cykly + následná radioterapie, pokud není dosaženo PR tak operační řešení

VA Laryngeal Cancer Study Group - srovnání neoadjuvantní CHT a RT s chirugickou léčbou +RT, 64% pacientů v rameni s neoadjuvancí nemuselo podstoupit laryngektomii (NEJM 1991)

Studie fáze III neoadjuvantní chemoterapie spinocelulárního karcinomu hlavy a krku



Neoadjuvantní chemoterapie

- rezervována jako alternativa k extenzivní chirurgii u pokročilých onemocnění
- prodloužení přežití bylo prokázáno pouze u inoperabilních N2 pozitivních pacientů (studie GSTTC)
- kombinace CDDP/5-FU OR 71%-80% CR 30-40% 5-leté přežití 25%
(Altindag O. et al,: Head Neck, 2005)

Randomizované studie s neoadjuvantní platina-based chemoterapií – celkové přežití



Head and Neck Contract Program

- první neoadjuvantní randomizovaná studie
(CH – S , CH – S – adj.CH, S)
- nebyl rozdíl mezi OS a DFS
- snížil počet pacientů s rozvojem vzdálených metastáz
(Jacobs C.: Efficacy of adjuvant chemotherapy for patients with resecable head and neck cancer, JCO,1990)

VACSP a EORTC studie potvrdily - možné zachování laryngu při indukční chemoterapii následované radioterapií s přežitím stejným jako při chirurgické léčbě následovaná radioterapií
randomizované studie neoadjuvantní chemoterapie nepotvrdily ve většině prodloužení přežití (kromě GSTTC a GETTEC)
meta-analysa Pignona prokázala 4% nárůst přežití v následujících 5 letech (pro konkomitantní CH/RT je 8% v 5 letech), snížení incidence vzdálených metastáz
(Pignon J.P.,et al., MACH-NC Collaborative Group, Lancet 2000, Bourhis J., Update of MACH-NC, JCO, 2004)

Randomizované fáze II taxane-based neoadjuvantní chemoterapie



Randomizované fáze III taxane-based neoadjuvantní chemoterapie



Neoadjuvantní chemoterapie

- má systémový efekt a snižuje rozvoj vzdálených metastáz
- odpověď na indukční chemoterapii predikuje odpověď na následnou RT
- je efektivní v zachování orgánové funkce laryngu a hypopharyngu
- má však minimální vliv na přežití
- taxane-based chemoterapie je lepší než platina-based
- taxane-based chemoterapie však nebyla komparována s chemoradioterapií
- p53 status je indikátorem odpovědi na neoadjuvantní léčbu

Adjuvantní chemoterapie

- málo studií
- neprokázaly snížení incidence metastáz nebo zlepšení přežití
- kromě jedné - Intergroup study 0099 u pacientů s karcinomem nasofaryngu (T2-4 N0 M0, T N+ M0)
chemoterapie CDDP + konkomitantní RT a následná chemoterapie DDP/FUFA (ASCO 2004)
- publikováno 7 studií fáze III, pouze jedna ukázala signifikantní zlepšení OS
- pouze 2 recentní studie ukázaly snížení incidence vzdálených metastáz
(Larmore G.E., J Rad Oncol Biol Phys, 1992, Narouci M., Proc Am Soc Clin Oncol, 1994)

Adjuvantní chemoterapie



- špatná tolerance po předchozí konkomitantní chemoradioterapii

- neoadjuvantní léčba následovaná konkomitantní chemoradioterapií se zdá být co do výsledku i tolerance lepší

Paliativní chemoterapie

- u pacientů v celkovém stavu PS 0-2
- lokálně pokročilé onemocnění po vyčerpání operačních a radioterapeutických možností (recidivy) nebo u metastatického onemocnění
- monoterapie RR 15-35%
- kombinace RR 30-40%, medián přežití 5-6měsíců
Metotrexát weekly 40-60mg/m2
- nízká toxicita, nízká cena a jednoduchou aplikaci

Randomizované fáze III paliativní chemoterapie platina-based



- kombinovaná chemoterapie zvýší odpověď na 30-40%, ale neprodlouží přežití ve srovnání s monoterapií
- kombinovaná chemoterapie CDDP/FU nebo platina/taxan je standardní léčbou u inkurabilních pacientů

Randomizovaná studie srovnávající efekt kombinace CDDP/FU versus monoterapie metotrexát ukázala lepší RR ve prospěch CDDP/FU, ale stejné přežití
(Forestiere A.A.: JCO, 1992)

Biologická léčba - cetuximab



Gefetinib (Iressa) - inhibitor receptorových tyrozinkináz



Ras
Alterace onkogenu ras se vyskytuje u 70% pacientů se spinoca hlavy a krku
SCH 66336 - inhibitor farnesyl transferásy (studie fáze II běží)

Angiogeneze
SU 5416 - inhibitor vascular endotelial receptor 2 tyrosinkinasy, fáze II 22 pacientů RR 4,5%
(Zahalsky A. et al., Phase II trial of SU5416, ASCO 2002)
Bevacizumab - protilátka proti VEGF-fáze I

Genetická léčba

- ONYX-015 geneticky alterovaný adenovirus, napadá buňku s alterací genu p 53, přímá aplikace do tumoru akcentuje efekt klasické chemoterapie

- TgDCC-E1A k intratumorální aplikaci

Imunoterapie
INF alfa neprokázal zlepšení RR ani medián přežití
IL-2, interferon-gamma neprokázaly dostatečný efekt

Intraarteriální lokoregionální chemoterapie
- nezvyšuje odpověď ani celkové přežití

Přehled nových léků či kombinací:

Studie fáze III:
Intratumorální aplikace gelu cisplatina/epinefrin - OR 34% vs 0% u placebo skupiny, k paliativní kontrole tumoru

Studie fáze II:
ASI-7904L
Docetaxel /Capecitabin
Capecitabin v monoterapii
XELOX (Capecitabin/Oxaliplatina) u pacientů s karcinomem slinných žláz
Cisplatina/Vinorelbin
Gemcitabin/CDDP
Irinotecan
SAHA (histon deacetylázový inhibitor)

Závěr - systémová léčba:

Adjuvantní – neprokázala zlepšení přežití ve většině studií, indikována pouze u nádorů nasofaryngu po konkomitantní chemoradioterapii
Neoadjuvantní
- pouze u nádorů hypofaryngu a laryngu
- snižuje incidenci vzdálených metastáz
- taxane-based je lepší než platina-based
- má však minimální vliv na celkové přežití
Paliativní - je vyhrazena pro lokálně pokročilé či recidivující onemocnění po vyčerpání možností operačního řešení a RT
- generalizované onemocnění

Biologická léčba – cetuximab, gefetinib, ONYX-015