STUDIUM SIGNÁLNÍ DRÁHY EGFR A EXPRESNÍCH PROFILŮ MIKRORNA V PREDIKCI ODPOVĚDI NA CÍLENOU ANTI-EGFR TERAPII U PACIENTŮ S METASTATICKÝM KOLOREKTÁLNÍM KARCINOMEM

Východiska:

Terapeutické možnosti léčby metastatického kolorektálního karcinomu se rozšířily o anti-EGFR terapii (cetuximab, panitumumab), jež cílí a blokuje receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Úspěšnost léčby je podmíněná nemutovaným onkogenem KRAS (wt-KRAS). I přesto je klinický benefit léčby pozorován jen u přibližně pětiny pacientů s wt-KRAS. Z tohoto důvodu je nutné nalézt nové biomarkery schopné predikovat odpověď k anti-EGFR terapii, která v případě neúčinnosti zbytečně oddaluje možnost podání jiné potenciálně efektivní terapie. Těmito biomarkery by mohly být miRNA, jež jsou zapojeny do klíčových signálních drah a regulují také jednotlivé složky signální dráhy EGFR.

Soubor pacientů a metody:

Do studie bylo zařazeno 73 klinicky charakterizovaných pacientů s mCRC s wt-KRAS léčených cetuximabem a 24 léčených panitumumabem. Pacienti byli rozděleni na základě odpovědi na anti-EGFR léčbu. Z FFPE vzorků odebraných před zahájením léčby byla izolována celková RNA obohacená o frakci krátkých RNA, která byla následně použita pro stanovení expresních profilů miRNA pomocí dvou technologií – Agilent RNA MicroArrays a TaqMan Low Density miRNA Arrays. Nakonec byly identifikovány miRNA s rozdílnou expresí mezi skupinami pacientů.

Výsledky:

Na základě exprese 21 miRNA byl sestaven klasifikátor, který odlišil skupiny pacientů se specificitou 80% a senzitivitou 90%. Srovnáním výsledků obou technologií byly dále detekovány miRNA, jejichž hladiny exprese byly nejsignifikantněji deregulovány mezi skupinami pacientů. MiR-31 a miR-31* umožnily nejlépe predikovat čas do progrese na anti-EGFR terapii a celkové přežití. Medián TTP u pacientů s vysokou expresní hladinou miR-31 byl 14 týdnů, s nízkou 43 týdnů. Medián TTP u pacientů s vysokou hladinou miR-31* byl 14 týdnů, s nízkou hladinou 40 týdnů. Medián OS u pacientů s vysokou hladinou miR-31 byl 30 týdnů a u pacientů s nízkou hladinou 50 týdnů. Medián OS v případě vysoké expresní hladiny miR-31* byl 34 týdnů a v případě nízké hladiny 50 týdnů.

Závěr:

Na základě získaných výsledků se zdá, že miRNA by mohly sloužit jako nové prediktivní biomarkery k predikci odpovědi na anti-EGFR terapii u pacientů s mCRC s wt-KRAS, což by přispělo k lepší individualizaci léčby. Následné studium miRNA a jejich zapojení do regulace EGFR signální dráhy by vedlo k odhalení molekulárních mechanizmů rezistence.

Práce byla podpořena grantovým projektem IGA MZČR NT 13860-4/ 2012.