STANDARDY A NOVINKY V RADIOTERAPII KARCINOMU PRSU

Léčebná strategie u pacientek s karcinomem prsu je určena na základě multidisciplinární spolupráce oborů (chirurgie, patologie, radiační onkologie, klinická onkologie, radiodiagnostika, event. další). Léčebný postup je volen v závislosti na rozsahu onemocnění, prediktivních a prognostických faktorech, přidružených onemocněních a celkovém stavu pacientky. Dále léčebná strategie musí respektovat rozhodnutí nemocné.

 Kurativní radioterapie

Provádí se u inoperabilního stadia u lokálně pokročilého onemocnění (IIIA-C), inflamatorního karcinomu, při nedostatečné odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii či hormonoterapii nebo při jiných kontraindikacích operace, event. jiná stadia při kontraindikaci operace či odmítnutí operace ze strany pacientky.

Dávky záření

Standardní frakcionace 5x2,0 Gy/týden

• oblast mammy 50 Gy (individuálně lze zvolit při rozsáhlém, např. inflamatorním tumoru, až 60-64 Gy bez cíleného ozáření tumoru) a poté cíleně oblast reziduálního tumoru 20-24 Gy s přihlédnutím k ozařovanému objemu (event, po dávce 20 Gy další zmenšení velikosti pole), do celkové dávky 60-70 (74) Gy,
• oblast regionálních uzlin (axila, nadklíček dle původního uzlinového postižení, rozsahu primárního nádoru) 48-50 Gy s cíleným ozářením malým polem na oblast palpačně či na CT obraze reziduálních metastatických uzlin 10-20 Gy; celková dávka na oblast axilárních uzlin je 56-60 Gy (příp. 64-66 Gy; boost).

Hypofrakcionace a akcelerovaná radioterapie (individuální indikace)

Lze indikovat u pacientek s významnými interkurentními chorobami, event. s paliativním záměrem. Možné frakcionace při ozařování celé mammy (alfa/beta 3,6 Gy); ekv. dávka 50 Gy/5x2,0 Gy/týden): 19-20x2,3 Gy do celkové dávky 43,7-46,0 Gy, 15x2,67 Gy do celkové dávky 40,05 Gy, 13-14x3,0 Gy do celkové dávky 39,0-42,0 Gy (ob den).

 Adjuvantní radioterapie

Radioterapie je indikována po konzervativním prs zachovávajícím chirurgickém výkonu (parciální mastektomii) s výkonem v axile nebo bez něj či po odstranění celého prsu (totální mastektomii) s výkonem v axile nebo bez něj.

 Duktální karcinom in situ (DCIS) (neinvazivní karcinom)

K indikaci adjuvantní radioterapie je možno použít modifikovaný Van Nuysův prognostický index, který kombinuje signifikantně nezávislé prediktory lokální recidivy.

Modifikovaný Van Nuys prognostický index/USC: (VNPI) + věk

Nízké riziko (skóre 4, 5) - není adjuvantní radioterapie zpravidla indikována.

Střední riziko (skóre 6, 7, 8, 9) je indikována adjuvantní radioterapie na oblast prsu, v případě pozitivních okrajů je indikována reoperace. Cílené ozáření lůžka tumoru je indikováno u mladých žen do 50 let a u těsných okrajů (1-2 mm; při okraji 3-5 mm bude indikace ozáření lůžka tumoru hodnocena individuálně).

Vysoké riziko (skóre 10, 11, 12) - je namísto radioterapie zvažována totální mastektomie.

Disekce axily není u DCIS standardně indikována, některé práce doporučují provést sentinelovou biopsii u rizikových skupin pacientek.

Dávky záření: Oblast celé mammy: 46-50 Gy standardní frakcionací; cílené ozáření na oblast lůžka tumoru (boost) 10-16 Gy dle prognostických faktorů (zejména velikost neg. okraje). Resekční okraj: Neexistuje jednoznačný názor na velikost bezpečného resekčního okraje. Za volné okraje je považována vzdálenost více než 5 mm, za těsné okraje vzdálenost menší než 2 mm.

Lobulární karcinom in situ (neinvazivní karcinom)

Standardní způsob léčby je kontroverzní, primárně chirurgický. Nejsou zatím validní informace o prospěšnosti radioterapie u tohoto onemocnění.

Invazivní karcinomy stadia I, IIA, IIB nebo T3 NI M0

Indikace radioterapie

•  po parciální mastektomii s biopsii sentinelové uzliny (SNB) nebo s axilární disekcí,
•  po totální mastektomii s biopsii sentinelové uzliny (SNB) nebo s axilární disekcí.

Stav po konzervativní (prs zachovávající) operaci, při negativní SNB

Je indikována zevní radioterapie na oblast mammy spolu s cíleným ozářením lůžka tumoru (boost). Lze zvážit i indikaci akcelerované parciální brachyterapie (APBI); indikační kriteria viz dále.

Adjuvantní radioterapii prsu možno individuálně vynechat u biologicky starších pacientek (s vícečetnými závažnými interkurentními chorobami) zvl. s pozitivními estrogenovými receptory, u nichž je plánována adjuvantní hormonální terapie nebo s TI tumorem a s dostatečným resekčním okrajem. Dále je pak nutné pečlivé sledování a v případě relapsu zvažovat reoperaci - mastektomii.

Dávky záření

• oblast celé mammy: 46-50 Gy standardní frakcionací 5x2,0 Gy/týden; na základě provedených studií (START 1, START 2) lze s výhodou použít akcelerované režimy ozáření: 15x 2,67 Gy = 40,05 Gy nebo 16x 2,66 Gy - 42,56 Gy; dle stavu pacientky možno zvážit jiný akcelerovaný režim, např.: 20-22x 2,2 Gy do celkové dávky 44,0-48,4 Gy, 19-20x 2,3 Gy do celkové dávky 43,7-46,0 Gy,

• cílené ozáření na oblast lůžka tumoru (boost)
  •   elektronový svazek, brzdné záření - standardní frakcionace 10-20 Gy, 5x2,0 Gy/týden,
    • v případě T1-2 bez rizikových faktorů 10 Gy/5x2,0 Gy/týden,
    • v případě neg. okraje (definice - viz výše) + rizikové faktory:(lobulární, G3, věk pod 50 let, pT3, lymfangioinvaze) 6 Gy/5x2,0 Gy/týden,
    • v případě požit, okraje 20 Gy/5x2,0 Gy/týden,

• při využití akcelerovaného režimu ozáření celého prsu je dávka záření na oblast lůžka tumoru (boost) 10 Gy/5x2,0 Gy/týden,
• dle stavu pacientky možno zvážit akcelerovaný režim, pro biologicky ekvivalentní dávku Event. HDR brachyterapie 9,0-10,0 Gy/1 frakce; BRT je aplikována před zevní radioterapií.

Stav po konzervativní (prs zachovávající) operaci, při pozitivní SNB bez další operace v axile (bez disekce axily)

Indikace ozáření regionálních lymfatických uzlin se řídí stupněm rizika postižení dalších (neodstraněných) uzlin (dle doporučení ESTRO 2013):

nízké riziko: ITC vždy nebo mikroMTS v sentinelové uzlině/uzlinách (SLN) bez rizikových faktorů (RF)

indikována adjuvantní radioterapie na oblast mammy

střední riziko: mikroMTS s >1 RF nebo makroMTS <2 SLN bez RF

indikována adjuvantní radioterapie na oblast mammy a regionálních lymfatických uzlin I. a II. etáže axily. Obě etáže axily je nutno konturovat, nestačí jen „ prodloužení" tangenciálních polí. Konturace podle doporučení ESTRO 2013.

vysoké riziko: makroMTS <2 SLN a >1 RF nebo 3 makroMTS nebo 2 makroMTS/1 mikroMTS nebo 1 makroMTS/2 mikroMTS

indikována adjuvantní radioterapie na oblast mammy a celé axily (1., II., III. etáž), nadklíčkových a podklíčkových uzlin.

Rizikové faktory (RF):

grade 3, tumor > 3cm, lymfangioinvaze (doporučení ESTRO 2013).

Dalšími pomocnými rizikovými faktory, které mohou ovlivnit rozhodnutí o ozařovaném objemu, jsou multifokalita, lobulární typ, přítomnost extranodální extenze, celkový počet vyšetřených SLN, nepříznivý poměr počtu pozitivních a vyšetřených SLN.

Tabulka s určením cílového objemu pro radioterapii u pacientek po odběru pozitivní sentinelové uzliny bez následné disekce (MOU - KRO, VII / 2013)

Nomogramy

K posouzení míry rizika lze použít nomogram MOU (na ambulanci KRO, u pacientek operovaných v MOU zhodnocení na chirurgické ambulanci), popřípadě nomogram MDACC. Při rozhodování je nutné vzít v úvahu také individuální preference pacientky.

Nomogram MOU: Coufal O. et al. Predicting Non-Sentinel Lymph Node Status After Positive Sentinel Biopsy in Breast Cancer: What Model Performs the Best in a Czech Population ? Pathol. Oncol. Res. (2009) 15:733-740.

Nomogram MDACC(M. D. Anderson Cancer Center, University of Texas, USA) http://www.mdanderson.org

Dávka záření na oblast regionálních lymfatických uzlin je 25x 2 Gy do celkové dávky 50 Gy. V indikovaných případech (viz výše) lze zvážit akceleraci.

 Stav po konzervativní (prs zachovávající) operaci, při disekcí axily

Je indikována radioterapie na oblast mammy spolu s cíleným ozářením lůžka tumoru (boost). Adjuvantní radioterapii prsu možno individuálně vynechat u biologicky starších pacientek (s vícečetnými závažnými interkurentními chorobami) zvl. s pozitivními estrogenovými receptory, u nichž je plánována adjuvantní hormonální terapie nebo s TI tumorem a s dostatečným resekčním okrajem. Dále je pak nutné pečlivé sledování a v případě relapsu zvažovat reoperaci - mastektomii.

Indikace radioterapie regionálních uzlin po disekcí uzlin u konzervativního výkonu

Za adekvátní axilární disekci se považuje odstranění uzlin I. a II. etáže v počtu 6-( 10) vyšetřených uzlin. Většina autorů považuje disekci axily za diagnostický výkon a netrvá striktně na počtu 10 vyšetřených uzlin.

Pokud je provedena kompletní disekce axily (L, II. etáž), není doporučena radioterapie na oblast celé axily.

Ozáření celé axily se zvažuje při neadekvátní disekci axily.

Dále indikace radioterapie se určuje podle stavu regionálních uzlin; v případech:

• 4a více pozitivních uzlin - ozáření oblasti apexu axily a oblastí nadklíčkových a podklíčkových uzlin,
• 1-3 pozitivní uzliny - ozáření oblasti apexu axily a oblastí nadklíčkových a podklíčkových uzlin zvažujeme při přítomnosti rizikových faktorů:
  • věk pod 50 let, stupeň diferenciace nádoru G3, pozitivní okraj chirurgického preparátu, lymfangioinvaze, velikost tumoru nad 5 cm, event, individuální zvážení ozáření apexu axily, nadklíčkových a podklíčkových uzlin
• negativní uzliny - radioterapie na oblast regionálních lymfatických uzlin se neprovádí

 Stav po totální mastektomii s disekcí axily

Cílový objem po mastektomii zahrnuje hrudní stěnu +/- supraklavikulární, infraklavikulární oblast a apex axily. Pokud je provedena kompletní disekce axily (L, II. etáž), není doporučena radioterapie na oblast celé axily. Ozáření celé axily se zvažuje při inadekvátní disekci axily.

 Hrudní stěna je vždy ozařována: u pozitivních a těsných okrajů chirurgického preparátu, u tumoru stadia pT3, pT4.

Dále indikace radioterapie se určuje podle stavu regionálních uzlin (viz výše).

Lokálně pokročilé invazivní karcinomy po neoadjuvantí chemoterapii

Po provedeném chirurgickém výkonu se adjuvantní radioterapie řídí předléčebnou TNM klasifikací, ozařované objemy jsou stejné jako u invazivních karcinomů st. I, IIA, IIB nebo T3 NI MO - viz výše.

Radioterapie a rekonstrukční operace

V případě rekonstrukčního zákroku na prsu - provedeného současně s mastektomií nebo až po ukončení ozařování, se indikace a stanovení cílových objemů provádí individuálně a se souhlasem pacientky. V případě odložené rekonstrukce se doporučuje cca 12-18ti měsíční interval mezi radioterapií a rekonstrukčním výkonem.

Z technického hlediska připadá v úvahu rekonstrukce vlastní tkání (autologní), pomocí cizího materiálu (aloplastická), nebo kombinace obou metod. Nedoporučujeme okamžitou autologní rekonstrukci těm pacientkám, u nichž předpokládáme indikaci adjuvantní radioterapie na oblast hrudní stěny. Okamžitá rekonstrukce se preferuje u pacientek s rekonstrukcí pomocí implantátu u kterých bude indikována adjuvantní radioterapie

 Brachyradioterapie

Cílené ozáření na oblast lůžka tumoru - boost k zevní radioterapii

Ozáření lůžka tumoru brachyterapií se provádí u pacientek s objemnějšími prsy a tumory v hloubce více než 3-4 cm pod kůží po parciální mastektomii. Tato technika je vhodná zvl. u mikroskopicky pozitivního onemocnění v okraji resekátu nebo neznámými okraji nebo u extenzivní intraduktálního karcinomu (EIC).

Aplikace není vhodná u tumoru v blízkosti žeber a kůže. Vzdálenost od těchto kritických orgánů musí být minimálně 1-2 cm. Cílené ozáření lůžka tumoru (9-10 Gy) intersticiální aplikací je součástí kombinované léčby se zevní radioterapií.

 Ozáření části prsu po konzervativní (prs zachovávající) operaci

(PBI = partial breast irradiation, APB1 = accelerated partial breast irradiation)

Na základě doporučení ESTRO a ASTRO patří tato metoda na vybraných pracovištích k standardním způsobům adjuvantní radioterapie po konzervativním chirurgickém výkonu. Indikační kriteria: Věk >50; velikost tumoru ≤3 cm (stadium Tl-2); negativní okraje (nejméně 2 mm); unicentrická léze; unifokální léze; jakýkoliv grade; jakýkoliv status receptoru (ER, PR); invazivní duktální, mucinósní, tubulární, medulární, koloidní karcinom, může být přítomen asociovaný LCIS; pNO (SNB nebo disekce); MO.

Vylučovací kritéria: Invazivní lobulární karcinom (ILC); čistý DCIS; EIC (extenzivní intraduktální komponenta); LVI (lymfovaskulámí invaze); neoadjuvantní léčba; předchozí radioterapie na oblast prsu; těhotenství nebo kojení; histologický nepopsané resekční okraje; Pagetův karcinom nebo postižení kůže karcinomem; kolagenní vaskulární nemoci, vrozené nemoci se zvýšenou radiosenzitivitou (např. ataxia teleangiectatica); pacientky s prsy technicky nevhodnými pro brachyterapii (menšího objemu a fibrotického charakteru).

Cílový objem (PTV) zahrnuje lůžko tumoru s bezpečnostním lemem minimálně 2 cm všemi směry.

Při intersticiální aplikaci minimální vzdálenost mezi implantovanými katetry a přilehlými žebry má být pokud možno 1 cm, stejně tak vzdálenost od kůže. Objem referenční izodózy závisí na velikosti tumoru a velikosti resekčních okrajů.

Plánování intersticiální brachyterapie se provádí pomocí CT v 3 mm řezech a s identifikací katetru v CT obraze.

Dávka je obvykle předepisována na 85% MCD (mean central dose). Pokud není dosaženo optimálního pokrytí cílového objemu, je možné dávku předepsat na nižší izodózu za předpokladu, že DNR zůstane < 0,35 (DNR, dose-nonuniformity ratio hodnotí dávkovou homogenitu. Ta je považována za vyhovující, pokud DNR <0,35; lépe <0,3).

Pro HDR je předepsána frakcionace: 32,0 Gy/8 frakcí (8x4 Gy, 2x denně) nebo 30,3 Gy/7 frakcí (7 x 4,3 Gy, 2x denně); interval mezi frakcemi: min. 6 hod.; 100% předepsané dávky pokrývá více než 90% objemu PTV (V 100 resp. Cl >90%); homogenní dávková distribuce -DNR <0,35; maximální dávka na kůži <70% předepsané dávky

 PBI pomocí zevní radioterapie (ozáření lůžka tumoru)

Po individuálním zvážení a souhlasu pacientky lze PBI provést též pomocí zevní radioterapie. U pacientek, u kterých nelze provést ozáření celého prsu (anatomické poměry, omezená hybnost ramene, klenutý hrudník, atd.) je PBI vhodnou alternativou standardních technik.

Indikační kritéria: Věk >60, bez BRCA 1/2 mutace, po parciální mastektomii s negativními okraji (minimálně 2 mm), unifokální tumor velikosti TI (do 2 cm), bez postižení uzlin či vzdálených metastáz (NO, MO), histologický invazivní duktální karcinom nebo příznivý histologický typ (mucinósní, tubulární, medulární, koloidní karcinom) bez asociace s EIC (extenzivní intraduktální komponentou) nebo LCIS (lobulární karcinom in situ), ER pozitivní. Vylučovací kritéria jsou shodná jako u intersticiální brachyterapie.

Pro PBI je doporučena frakcionace: 38,5 Gy/10 frakcí (10 x 3,85 Gy, 2x denně); interval mezi frakcemi minimálně 6 hodin. V případě, že nelze využít ozařování se dvěma frakcemi denně, lze použít akcelerované frakcionační režimy, např. 40,05 Gy/15 frakcí (15x2,67 Gy, lx denně); 90% předepsané dávky pokrývá více než 90% objemu PTV; ne více než 1/4 celého prsu pokryta předepsanou dávkou; ne více než 1/2 celého prsu pokryta 1/2 předepsané dávky.

 Načasování radiační léčby (timing)

Adjuvantní radioterapie má být zahájena do 6 týdnů od operace, pokud není plánována chemoterapie. Zahájení adjuvantní radioterapie s odkladem 2-6 (7) měsíců je možné u pacientek absolvující adjuvantní chemoterapii.

Zevní ozáření může být zahájeno 1-3 dny po aplikaci brachyradioterapie. Brachyterapie následující zevní ozáření se provádí po zklidnění kožní reakce.

Práce byla podpořena Evropským fondem pro regionálni rozvoj a státním rozpočtem ČR OP VaVpI - RECAMO, CZ.l. 05/2.1.00/03.01

 Videozáznam přednášky

Literatura

1. Buchholz, TA. Radiation Therapy for Early-Stage Breast Cancer after Breast-Concerving Surgery. N Engl J Med, 2009, 360, pp. 63-70
2. Burkoň, P., Čoupek, P., Princ, D., Slávik, M. Radiologický standard - radioterapie. Zhoubné nádory prsu. Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ, 2013
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, V.3.2013
4. Offersen, BV., Overgaard, M. Kroman, N., et al. Accelerated partial breast irradiation as part of breast conserving therapy of early breast carcinoma: A systematic review. Rad Oncol, 2009, 90, pp. 1-13
5. Růžičková, J., Coufal, O. Okamžitá rekonstrukce prsu a rádioterapie. Klinická onkologie, 21, 2008, 4, s. 154-158
6. Slampa, P., Soumarova, R., Růžičkova, J., Chrenko, V., Fait V., Bartlova, R., Ticha, H., Zaloudik, J. Pilot study of sole conformal peroperative interstitial brachyradiotherapy of early stage breast carcinoma using high-dose rate afterloading. Neoplasma, 52, 2005, 4, pp. 292-296
7. Šlampa, P. a kol. Radiační onkológie v praxi. MOÚ, Brno, 2011, s. 120-137