STANDARDNÍ A SPECIÁLNÍ TECHNIKY PALIATIVNÍ RADIOTERAPIE U KARCINOMU PRSU

Radioterapie má důležitou roli v paliativní, symptomatické léčbě metastatického karcinomu prsu.

Kostní metastázy

Kostní metastázy jsou nejčastější indikací zevní radioterapie u karcinomu prsu. Jejich výskyt se pohybuje v rozmezí 10-47 %, s převahou osteolytických lézí, které zvyšují riziko skeletových komplikací ^(1,2)

Paliativní ozáření metastatického kostního postižení je prováděno z několika důvodů:

a) příznivě ovlivnit - odstranit bolest,

b) dosáhnout kostní stabilizace - snížit riziko patologické fraktury, míšní komprese,

c) zachovat anatomickou funkčnost⁽³⁾.

Nejčastějším symptomem je bolestivost, s kostní bolestí se setkává 50-90 % pacientek⁽⁴⁾. Zevní radioterapie je v léčbě používána již několik desetiletí a přináší úlevu od bolesti u vysokého procenta pacientů (50-80 %) a k jejímu úplnému vymizení dochází až u třetiny pacientů ⁽⁵⁾. K nejčastěji  používaným schématům patří frakcionační schéma 10x3 Gy (tzv. „dlouhý" režim), 5x4 Gy („krátký" režim) a 1x8 Gy (jednorázové ozáření). Více než čtyři tisíce pacientů bylo randomizováno v mnoha studiích, které srovnávaly kratší a delší frakcionační režimy léčby. Tři metaanalýzy^(6,7,8) a nedávno aktualizovaný systematický přehled (Chow a kol.)⁽⁹⁾, srovnávající efektivitu jednorázového ozáření oproti režimům ve více frakcích, nezaznamenaly rozdíl v celkové a kompletní odpovědi v úlevě od bolesti u nekomplikovaných kostních metastáz (celková odpověď byla v 60 % a 61 % a kompletní odpověď byla ve 23 % a 24 % u jedné a více frakcí). V ramenech s jednorázovým ozářením však bylo 2,5x častěji indikováno opakované ozáření kostních metastáz pro perzistující nebo recidivující bolesti (20 % versus 8 %). Cochranův přehled přinesl podobné kvalitativní i kvantitativní informace o analgetické účinnosti ozáření v jedné či více frakcích. Úleva od bolesti dosažena u 59-60 % pacientů, úplné vymizení bolesti u 32-34 % pacientů nezávisle na frakcionaci. U jednorázového ozáření 8 Gy byla opět zhodnocena vyšší míra opakovaného ozáření (21,5 % versus 7,4 % u frakcionovaného ozáření), nesignifikantně vyšší výskyt patologických fraktur (3 % versus 1,6 % u frakcionovaného ozáření). Riziko vzniku míšní komprese bylo v obou ramenech srovnatelné ⁽¹⁰⁾.

Studie RTOG 97-14 randomizovala 949 pacientů pouze s kostními metastázami nádoru prsu a prostaty indikovaných k paliativnímu analgctickému jednorázovému ozáření 8 Gy nebo k ozáření 30 Gy v 10 frakcích. Většina pacientů (75 %) mělo KI ≥70. Úleva od bolesti byla v obou režimech srovnatelná: jednorázové ozáření - kompletní odpověď 15 %, částečná v 50 %, frakcionované ozáření - kompletní odpověď 18 %, částečná odpověď 48 %. Akutní toxicita  II.-IV. stupně byla častější v rameni frakcionovaného ozáření (17 % versus 10 %, p = 0,002). Pozdní toxicita byla nízká (4 %) v obou ramenech⁽¹¹⁾.

Randomizovaná studie německých autorů hodnotila kromě úlevy od bolesti také rekalcifikaci postiženého skeletu. Vzestup kostní denzity na 173 % byl dosažen při frakcionaci 10^x3 Gy oproti 120 % při jednorázovém ozáření (p < 0,0001) ⁽¹²⁾. V klinické praxi je dnes častá kombinace ozáření a léčbou bisfosfonáty. Preklinické práce na buněčných liniích ukázaly, že kombinace kyseliny zoledronové a ozáření dosahuje synergicky vyšší inhibice růstu buněk karcinomu prsu oproti těmto modalitám samotným^(13,14). V pracích charakteru prospektivních studií bylo zjištěno, že rekalcifikace poškozené kosti je akcelerována konkomitantní terapií bisfosfonáty^(15,16). Rekalcifikace a stabilizace je detekovatelná na rentgenovém snímku nejdříve za 6 týdnů, obvykle za 10-12 týdnů po ozáření. Závěry uvedených studií a analýz celkově hovoří ve prospěch jednorázového ozáření, které přináší srovnatelnou úlevu od bolesti, nižší náklady a větší komfort pro pacienta a jeho okolí.. Toto je i závěr doporučení Americké společnosti pro radiační onkológii (ASTRO) z roku 2011^(17). Autoři doporučení zároveň nenašli žádný důkaz, že by jednorázové ozáření v oblasti páteře nebo jiných lokalizací kostních metastáz vedlo k nižšímu ovlivnění bolesti nebo zvýšení chronické toxicity.

chybí text    XXXX

pacienty s nově diagnostikovaným nebo rekurentním postižením v oblasti páteře. Pracovní skupina v rámci ASTRO doporučuje její provádění v rámci studií a navrhla kritéria pro zařazení pacientů⁽¹⁷⁾. Při mnohočetném postižení skeletu je obtížné zacílit paliativní analgetickou radioterapii. Za tímto účelem byla studováno využití speciálních technik ozáření - polotělové ozařování (hemibody irradiation) horní nebo dolní poloviny těla dle lokalizace metastatického postižení, s různými frakcionačními schématy. Nástup analgetického efektu byl velmi časný, s odpovědí u většiny pacientů (75-91 %), avšak léčba byla provázena nezanedbatelnou akutní toxicitou ^(25,26).

Míšní komprese

Karcinom prsu tvoří nejčastčjší příčinu míšní komprese, tvoří až 29 % ze všech případů⁽²⁷⁾. Míšní komprese vzniká obvykle pozdně v průběhu onemocnění a je obecně spojena se špatnou prognózou. Prognóza obecně souvisí se včasnou diagnózou a včasně zahájenou léčbou⁽²⁸⁾. Stejně jako v případě kostních metastáz i zde byla studována různá frakcionační schémata. V nerandomizovaných retrospektivních a prospektivních studiích byly srovnávány kratší a delší frakcionační schémata (1x8 Gy, 5x4 Gy, 10x3 Gy, 15x2,5 Gy, 20x2 Gy). Všechny frakcionační schémata dosahovaly stejného zlepšení motoriky, avšak pacienti léčeni 1x8 Gy nebo 5x4 Gy měli častěji lokální progresi^(29,30). Dvě randomizované italské studie se zaměřily na pacienty s krátkou dobou přežití (6 měsíců). Srovnávaly ozáření v jedné frakci se „split-course"radiotcrapií (lx8 Gy versus 2x8 Gy s týdenní pauzou a 1x8 Gy versus 3x5 Gy se čtyřdenní pauzou a následnými 5x3Gy) bez rozdílu v léčebné odpovědi ^(31,32).

Rades publikoval skóre k odhadu přežití pacientů s míšní kompresí na základě retrospektivního hodnocení 2096 pacientů a skóre bylo prospektivně testováno na 653 pacientech. U pacientů s předpokládaným přežitím do 6-ti měsíců je vhodné jednorázové ozáření nebo kratší režim. U pacientů s předpokládaným přežitím nad 6 měsíců, u kterých hrozí riziko rekurence event. progrese nádoru v ozařované oblasti, se preferují delší frakcionační režimy⁽³³⁾. Rekurence se častěji, až v 64 % případů, objevuje v rozmezí dvou obratlů od původního postižení a tedy ozařované pole zahrnuje dva obratle nad a pod místem komprese. V plánování je vhodné využití magnetické rezonance a v léčbě 3D-konformní radioterapii ⁽²⁸⁾.

Mozkové metastázy

Výskyt mozkových metastáz je u karcinomu prsu popisován v rozmezí od 5 do 10-20 %^(34,35). Biologická charakteristika nádoru (negativní hormonální receptory, nadměrná exprese HER2/neu) a nižší věk jsou spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje mozkových metastáz ^(34,35). Karcinom prsu tvoří druhou nejčastější příčinu metastatického postižení mozku. Ve srovnání s dalšími primárními nádory metastazujícími do mozku vykazuje nižší výskyt solitárního postižení a častou přítomnost extrakraniálních metastáz⁽³⁶⁾.

Volba lokální léčebné strategie zahrnuje chirurgii, radioterapii nebo jejich kombinaci. Jejich volba závisí na:

a) počtu, velikosti a lokalizaci metastáz,

b) neurologické symptomatologii,

c) celkovém stavu,

d) rozsahu extracerebrálního postižení,

e) možnostech systémové léčby.

Cílem léčby je lokální kontrola onemocnění, zlepšení/stabilizace neurologického stavu, zlepšení či udržení dobré kvality života a optimálně i zlepšení přežití.

Konvenční zevní radioterapie mozkovny (WBRT - whole brain radiotherapy) je nejdéle používanou léčebnou metodou u mozkových metastáz karcinomu prsu. Je prováděna jednoduchou technikou dvou protilehlých polí. Bohužel dosahuje limitované lokální kontroly s mediánem přežití 3-5 měsíců^(37,38). Nejčastěji používaným frakcionačním režimem je 10x3 Gy, další frakcionační schémata 15x2,5 Gy, 5x4 Gy (u pacientek ve špatném celkovém stavu), 20x2 Gy. V rozsáhlé studii RTOG z osmdesátých let srovnávající různá frakcionační schémata byla celková odpověď a medián přežití ekvivalentní ⁽³⁹⁾.

Kanadští autoři nedávno publikovali přežití pacientek po ozáření mozkovny v době "před-trastuzumabem (prcT-era)" a v době "trastuzumabu (T-era)". Poměr HER2 pozitivity byl 40 % u skupiny "preT-era" a 26 % u "T-era". U pacientek s HER-2 negativní histologií bylo roční celkové přežití 20 % v obou sledovaných dobách, naopak u pacientek s HER-2 pozitivní histologií bylo roční celkové přežití 5 % v době, kdy nebyla používána biologická léčba oproti 40 % v době léčby trastuzumabem (p < 0,001)⁽⁴⁰⁾.

S rozvojem zobrazovacích technik, plánovacího a přístrojového vybavení se od 80. let minulého století rozvíjela nová technika radioterapie - stereotaktická radiochirurgie (SRS). Je charakterizovaná vysoce přesným dodáním jednorázové vysoké dávky záření, což ji pro podobnost s chirurgickým výkonem zůstalo v její terminologii. Z radiobiologického hlediska je tato dávka biologicky účinnější, proto se brzy etablovala do léčby mozkových metastáz. K intrakraniální radiochirurgické léčbě se využívají v České republice tři systémy: Leksellův gama nůž, robotický lineární urychlovač (Cybcrknife) a lineární urychlovač se sekundárními kolimátory (X-nůž). Poslední dva uvedené mají univerzální použití pro intra i extrakraniální radiochirurgii/radioterapii. Studie srovnávaly její samostatné léčebné výsledky oproti společné kombinaci s ozářením mozkovny nebo chirurgického výkonu a ozáření mozkovny. Všechny tyto randomizované studie měly ve svých ramenech nej větší zastoupení metastáz nemalobunččnčho plicního karcinomu, zastoupení metastáz karcinomu prsu se pohybovalo v rozmezí 10-13 %. Ve studiích nebyly zařazeni pacienti s KI < 70.

Dvě randomizované studie srovnávaly kombinovanou léčbu SRS+WBRT versus samotnou WBRT a jedna randomizovaná studie srovnávala opět kombinovanou léčbu versus samotnou SRS, v rozmezí počtu 1-4 metastáz. Kombinace SRS a WBRT zlepšila jak lokální kontrolu, tak i prodlužila dobu přežití ve srovnání s WBRT samotnou u pacientů se solitární metastázou a s Karnofského indexem  XXXX ≥70 (medián celkového přežití 6,5 versus 4,5 měsíce, p = 0,04). Kromě toho zlepšila kvalitu života (nezměněný nebo zlepšený performance status za půl roku u 43 % pacientů versus 28 % pacientů, p = 0,03)^(41,42,43).

Další dvě randomizované studie srovnávaly opět kombinovanou léčbu WBRT+SRS se samotnou SRS. Kombinovaná léčba snižovala intrakraniální relaps choroby, ale přežití ovlivněno nebylo. Studie japonských autorů randomizovala 132 pacientů s KI ≥70, s počtem 1-4 metastáz; lokální kontrola v kombinovaném léčebném rameni dosahovala 89 % a v samostatném SRS rameni 73 %, vzdálený lokální relaps byl signifikatně nižší v kombinovaném rameni (64 % versus 42 %). Nejmladší z těchto studií navíc interpretovala zhoršení neurokognitivních funkcí u pacientů s kombinovanou léčbou ^(44,45,46) . Čtyři retrospektivní studie popsaly lokální kontrolu samotné stereotaktické radiochirurgie u mozkových metastáz karcinomu prsu v rozmezí 90-94 %⁽⁴⁷⁾. Největší studii, která hodnotila stereotaktickou radiochirurgii na souboru 350 pacientek s 1535 mozkovými metastázami, publikoval Kodziolka. 101 pacientek (33 %) mělo jednu metastázu a 233 pacientek (67 %) mělo metastázy vícečetné. Medián celkového přežití byl 11,2 měsíce, lokální kontrola dosažena u 90 % nemocných. Faktory spojené s delším přežitím zahrnovaly: kontrolované primární onemocnění, nižší RPA třídu, vyšší Karnofského index, malý počet a velikost ložisek, HER2/neu overexpresi a nepřítomnost mozečkových metastáz. Z faktorů, které byly spojeny s delším časem do vzniku nových mozkových metastáz vzešly v multivarietní analýze: kontrolované extrakraniální onemocnění, nižší počet mozkových metastáz v době léčby a nepřítomnost plicních metastáz. Delší čas do progrese onemocnění zahrnoval lepší RPA třídu, méně metastáz, jejich malý objem a vyšší dávku na okrajové izodóze⁽⁴⁸⁾. Práce, která se zabývala vztahem biologického subtypu nádoru a léčbou radiochirurgii, popsala vyšší procento vzdáleného selhání léčby u triple negativního karcinomu⁽⁴⁹⁾.

Studie na zvířecích modelech ukázaly, že šetření hippokampu snižuje poruchu neurokognitivních funkcí a zároveň, že výskyt metastáz je v této oblasti velmi nízký⁽⁵⁰⁾. Pomocí pohybové radioterapie s modulovanou intenzitou je možno ozářit mozkovou tkáň a zároveň šetřit hippokampální oblast s možností navýšit dávku i na metastatická ložiska⁽⁵¹⁾.

Léčebné přístupy: kombinovaná léčba (WBRT+SRS), SRS s pečlivým sledováním a možnou následnou záchrannou léčbou nebo samotná WBRT jsou individuálně voleny podle počtu mozkových metastáz (solitární x oligometastázy x mnohočetné metastázy), jejich velikosti, symptomatology celkovém stavu pacienta a prognóze jeho onemocnění, úzce souvisejícím s biologickým chováním nádoru. Shrnuté možné léčebné přístupy u pacientů s mozkovými metastázami jsou shrnuty v doporučeních ASTRO z roku 2012⁽⁵²⁾.

Paliativní radioterapie se uplatňuje i v léčbě dalších metastatických projevů karcinomu prsu (např. kožních metastáz).

Konvenční radioterapie, využívající jednoduché ozařovací techniky, má stále v paliativní léčbě důležité místo. Moderní, konformní techniky (3D-konformí radioterapie, IMRT, stereotaktická radiochirurgic/radioterapie) přinesly vyšší možnost šetření zdravých tkání a jsou v paliativní léčbě užívány k léčbě lokálně pokročilého, limitovaného metastatického postižení nebo mohou být vhodnou volbou při opakovaném ozáření. V léčbě metastáz zahájila éru moderních technologií stereotaktická intrakraniální radiochirurgie, kdy další technologický vývoj umožnil rozšířit aplikaci vysoké dávky v nčkolika frakcích i na extrakraniální metastatická ložiska (játra, plíce, kosti).

Tato práce byla financována z institucionálni podpory výzkumné organizace poskytnuté Ministerstvem zdravotnictví ČR v roce 2013.

Videozáznam přednášky

Literatura:

1. Miler F, Whitehall R. Carcinoma of the breast metastatic to the skeleton. Clin Orthop 1984; 184: 121-127.
2. Coleman RE. Skeletal complications oľ malignancy. Cancer 1997; 1588-1594.
3. Zhu YJ. Palliative radiotherapy lor painful bone metastases: Short-course or longe-course? Ann Palliativ Med 2012; 1(1): 78-80.
4. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001; 27(3): 165-176.
5. Chow Ľ, Danjoux C, Wong R, et al. Palliation of bone metastases: a survey of patterns of practice among Canadian radiation oncologists. Radiother Oncol 2000; 56: 305-314.
6. Wu JS, Wong R, Johnston M, et al. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Supportive Care. Meta­analysis of dose-fractionation radiotherapy trial for the palliation of painful bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55 (3): 594-605.
7. S/.e WM, Shelley MD, Held I, et al. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction - a systematic review of randomised trial. Clin Oncol 2003; 15(6): 345-52.
8. Chow E, Harris K, Fan G, et al. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. Am J Clin Oncol. 2007; 25(11): 1423-36.
9. Chow E, Zeng L, Salvo N, et al. Update on the systematic review of palliative radiotherapy trials for bone metastases: Clinical Oncol 2012; 24(2): 112-24.
10. Wai MS, Micke S, Ines H, et al. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane Databas Syst Rev 2004; 4: CD004721.
11. Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW, et al. Randomized trial of short-versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst 2005; 97(11): 798-804.
12. Koswig S, Búdach V. Remineralization and pain relief in bone metastases after different radiotherapy fractions (10 times 3 Gy vs. 1 time 8 Gy). A prospective study. Strahlenther Onkol 1999; 175(10): 500-508.
13. Ural AU, et al. In vitro synergistic cyloreduclive effects ofzoledronic acid and radiation on breast cancer cells. Breast Cancer Res 2006; 8(4): R52.
14. Krempien R, et al. Combination ofearly bisphosphonate administrativ and irradiation Leeds to improved remineralization and restabilization of osteolytic bone metastases in an animal tumor model. Cancer 2003; 98(6): 1318­1324.
15. Kouloulias EV, Kouvaris RJ, Antypas Ch, et al. An intra-patient dose-escalation study of disodium Pamidronate plus radiotherapy versus radiotherapy alone for the treatment of osteolytic metastases. Strahlenther and Onkol 2003; 7: 471­479.
16. Dennis K., Vassiliou V, Balboni T, et. al. Management of bone metastases: recent advances and curent status. J Radiat Oncol 2012; 1:201-210.
17. Lutz S, Berk L, Chang E, et. al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79(4): 965-976.
18. Rades D, Panzer A, Rudat V, et al. Dose escalation of radiotherapy for metastatic spinal cord compression (MSCC) in patiens with relativem favorable survival prognosis. Strahlenter Onkol 2011; 187(11): 729-735.
19. Loblaw DA, Wu JS, Kirkbride P, et al. Pain Hare in patiens with bone metastases after paliative radiotherapy - a randomized control trial. Support Care Cancer 2007; 15(4): 451-455.
20. Hoskin PJ. Bisphosphonates and radiation therapy for palliation of metastatic bone disease. Cancer Treat Rev. 2003;29(4): 321-327.
21. Chow E, Hoskin P, Mitera G, et al. Update of international consensus on paliative radiotherapy endpoints for future clinical trials in bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: 1730-1737.
22. Huisman M, Marice AAJ, van den Bosch, et al. Effectivenes of reirradiation for painful bone metastases: a systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84(1): 8-14.
23. Saghal A, Larson DA, Chang EL. Stereotactic body radiosurgery for spinal metastases: a critical review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71(3): 652-665.
24. Gerszten PC, Burton SA, Ozhasoglu C, et al. Radiosurgery for spinal metastases: clinical experience in 500 cases from single institution. Spine 2007; 32: 193-199.
25. Skolysyewski J, Sas-Korczynska B, Korzeniovski S, et al. The efficienty and tolerance of half-body irradiation in patiens with multiple metastasis. The Krakow experience. Strahlenther Onkol 2001; 9: 482^186.
26. Miszczyk L, Tukiendorf A, Gaborek A, et al. An evaluation of half-body irradiation in the treatment of widespread, painful metastatic bone disease. Tumori 2008; 94(6): 813-821..
27. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, et. al. Cancer: Principles and practice of oncology. Philadelphia, PA, Lippincott Williams and Wilkins, 2001.
28. Lutz S, Chow E, Hoskin P. Radiation oncology in paliative care, l'^h ed, Jonh Wiley & Sons, 2013.
29. Rades D, Lange M, Veninga T, et al. Final results of a prospective study comparing the local kontrol of short-course and long-course radiotherapy for metastatic spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79: 524-530.
30. Rades D, Douglas S, Huttenlocher S, et al. Validation of a score predicting post-treatment ambulatory status after radiotherapy for metastatic spinal cord compression. . Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79: 1503-1506.
31. Maranzano E, Bellavita R, Rossi R, et. al. Short-course versus split-course radiotherapy in metastatic spinal cord compression: results of a phase III, randomized multicentre Italian trial. J Clin Oncol 2005; 23: 3358-3365.
32. Maranzano E, Trippa F, Casale M, et al. 8Gy single-dose radiotherapy is effective in metastatic spinal cord compression: results of a phase III randomized multicentre Italian trial. Radiother Oncol 2009; 93: 174-179.
33. Rades D, Douglas S, Huttenlocher S, et al. Validation of a score predicting post-treatment ambulatory status after radiotherapy for metastatic spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79: 1503-1506.
34. Lin NU, Bellon JR, Winer EP. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3608-3617.
35. Weil RJ, Palmieri DC, Bronder JL, et al. Breast cancer metastasis to the central nervous system. Am J Pathol 2005; 167: 913-920.
36. Tsukada Y, Fouad A, Pickren JW. Central nervous system metastasis from breast carcinoma. Autopsy study. Cancer 1983; 52: 1249-1254.
37. Bartsch R, Fromm S, Rudas M, et al. Intensified local treatment and systematic therapy significantly increase survival in patiens with brain metastases from advanced breast cancer - a retrospective analysis. Radiother Oncol 2006; 80(3): 313-317.
38. Ogura M, Mitsumori M, Okamura S, et al.: Radiation therapy for brain metastases from breast cancer. Breast Cancer 2003; 10(4): 349-355.
39. Bördelt B, Gelber R, Kramer S, et al. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies by the Radiation therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980; 6(1): 1-9.
40. Karam I, Hamilton S, Nichol A, et al. Population-based outcomes after brain radiotherapy in patients with brain metastases from breast cancer in the Pre-Trastuzumab and Trastuzumab eras. Radiation Oncology 2013; 8(12): 1-7.
41. Patil CG, Procola K, Garg SK, et al. Whole brain radiotherapy (WBRT) alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases (review). 2010; Cochrane Library, 6: 1-6.
42.  Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patiens with one to free brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665-1672.
43. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patiens with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45(2): 427-434.
44. Ayoma H, Shirato H, Tago M, et al.: Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery or radiosurgery alone for treatment of brain metasatases: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 2483-2491.
45. Chang EL, Wefel JS, Hess KR,et al. Neurocognition in patiens with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomized controlled trial. Lancet Oncol, 2009; 10: 1037-1034.
46. Tsao M, Xu W, Sahgal A. A meta-analysis evaluating stereotactic radiosurgery, whole-brain radiotherapy, or both for patients presenting with a limited number of brain metastases. Cancer 2012; 118(9): 2486-2493.
47. Lippitz B, Lindquist Ch, Paddick I, et al. Stereotactic radiosurgery in the treatment of brain metastases: The current evidence. Cancer Treatment Reviews 2013, http://dx.doi.Org/10.1016/j.ctvr.2013.05.002.
48. Kondziolka D, Kano H, Harrison G, et al. Stereotactic radiosurgery as primary and salvage treatment for brain metastases from breast cancer. J Neurosurg 2011; 114: 792-800.
49. Vern-Gross TZ, Lawrence JA, Case LD, et al. Breast cancer subtype affect patterns of failure of brain metastases after treatment with stereotactic radiosurgery. J Neurooncol 2012; 110: 381-388.
50. Ghia A, Torné WA, Thomas S, et al. Distribution of brain metastases in relation to the hippocampus implication for neurocoenitive functional preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phvs 2007: 68(4): 971-977.
51. Kazda T, Pospíšil P, Doleželová H, Jančálek R, Šlampa P. Whole brain radiotherapy: Consequence for personalized medicine. Reports of Practical Oncology and Radiotherapy 2013; 18(3), 133-138.
52. Tsao MN, Rades D, Wirth A, et al. Radiotherapeutic and surgical management for newly diagnoses brain metastasis(es): An American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline. Pract Rad Oncol 2012; 2(3): 210-225.