Současný stav PARP inhibitorů v terapii karcinomu prsu

Do všech indikací léčby karcinomu prsu se tlačí nejmodernější cílená léčiva, bohužel s často rozporuplnými výsledky. Jako jediný našel své  pevné místo v jakémkoliv podání trastuzumab (event. lapatinib) u HER2 pozitivního karcinomu prsu, který jednoznačně prodlužuje přežití pacientek a v podání adjuvantním může významnou měrou přispívat k dosažení kompletního vyléčení. V dalších studiích není jistá účinnost bevacizumabu a nebyl  zjištěn ani významnější přínos cetuximabu a sunitinibu. S napětím byly tedy očekávány výsledky se zcela novou skupinou léčiv – PARP inhibitorů, zejména díky příznivému efektu spojenému s jejich aplikací ve studiích II. fáze. Jedná se o superrodinu 17 PARP [poly (ADPriboso) polymerázy] enzymů, z nichž nejvýznamnější jsou PARP 1 a 2. Ty jsou oba aktivovány poškozením DNA. PARP inhibice hraje roli v organizaci chromatinových domén, modulaci transkripce a kontrole buněčného dělení a bývá spojena se zvýšením antiproliferativního efektu dalších léků (temozolomidu, irinotecanu, topotecanu, gemcitabinu, karboplatiny) a radioterapie, kde by mohla mít význam silného radiosenzibilizátoru. ¹⁰  PARP je výrazně upregulován u velké části invazivních duktálních karcinomů, především ve skupině nádorů triple negativních (TNBC).

Prezentována byla především data týkající se podávání iniparibu, olaparibu a velmi málo zmínek je zatím o veliparibu. Iniparib (BSI 201) byl  představen na konferenci ASCO 2009 ve studii II. fáze u triple negativních karcinomů prsu, kdy byl podáván v kombinaci s režimem karboplatina (v léčbě této skupiny je předpokládán velký význam platinového derivátu) + gemcitabin, neboť mezi oběma cytostatiky je znám synergistický efekt. V rameni s přidáním iniparibu nebyla zhoršena hematologická ani  jiná toxicita a výsledky svědčily jednoznačně ve prospěch PARP inhibitoru, když ORR činil 48 % vs. 16 % (p = 0,002) a CB 62 % vs. 21 % (p = 0,0002). Medián PFS dosáhl 6,9 vs. 3,3 měsíce (p < 0,0001) a medián OS 9,2 vs. 5,7 měsíce (HR 0,348, p = 0,0005). O dobré toleranci vypovídala i skutečnost, že průměrný počet cyklů byl při cílené léčbě vyšší – 6,9 vs. 4,5 cyklu. 

V americké studii II. fáze se shodným designem⁹  bylo zařazeno 123 pacientek s metastatickým TNBC, z nichž bylo kolem 60 % léčeno v první linii a přibližně 70 %, resp. 77 % jich v předchozí době absolvovalo léčbu obsahující anthracykliny, resp. taxany. Dosaženo bylo CB 62 % vs. 39 % (p = 0,02), ORR 58 % vs. 37 % (p = 0,03). Medián PFS činil 5,9 vs. 3,6 měsíce (HR 0,59, p = 0,01) a medián OS 12,3 vs. 7,7 měsíce (HR 0,57, p = 0,01), vše ve prospěch iniparibu. 51 % pacientek v rameni chemoterapie  přešlo při progresi k podávání iniparibu, jeho účinnost však již byla nízká. Nežádoucí účinky se vyskytovaly v obou ramenou ve stejné podobě a intenzitě – dominovaly nausea, únava, astenie a zácpa G1, anemie G3 a neutropenie G3-4. Rozdíly nebyly signifikantní, i když anemií a trombocytopenií bylo v rameni iniparibu o 5 % více, v závažnější podobě jich zde bylo 28 % proti 29 % u samostatné chemoterapie. 

Lék byl následně zkoušen v podobně koncipované otevřené studii III. fáze (n = 519). Výsledky prezentované na ASCO 2011 však zůstaly poněkud za očekáváním,⁷  jelikož se přidáním iniparibu nepodařilo prokázat významnější benefit v PFS (4,1 vs. 5,1 měsíce, HR = 0,79; p = 0,027) ani OS (11,1 vs. 11,8 měsíce, HR = 0,88; p = 0,28). 

Olaparib (AZD2281) je tvořen malou molekulou a jeho předností je p.o. způsob aplikace. Zkoumán byl v multicentrické nerandomizované studii II. fáze v dávce 400 mg 2x denně u serosního a nediferencovaného karcinomu ovarií (n = 65) a TNBC bez přítomnosti BRCA mutace (n = 26).¹  Zatímco u ovariálního karcinomu byl zaznamenán značný počet léčebných odpovědí, v případě karcinomu prsu se žádná objektivní odpověď neobjevila. Mezi nejčastější nežádoucí účinky léku u tohoto onemocnění patřily únava (50 %), nauzea (62 %), zvracení (35 %) a nechutenství (27 %). V další ze studií byl olaparib podáván pacientkám s TNBC v dávce 200 mg 2x denně v kombinaci s týdenním paclitaxelem 90 mg/m².⁵  u řady z nich však byl nutný odklad dalších cyklů pro neutropenii, léčba byla tedy doplněna o profylaktické podávání GCSF. Právě tato toxicita vyvolává snahu nalézt alternativní režim nebo upřesnění dávky léčiva, protože jinak potvrdila předběžná analýza slibnou účinnost s dosažením PR ve 43 % ověřených a 53 % případů celkově. 

Ohledně veliparibu a jeho efektivity a tolerability u nemocných s karcinomem prsu je zatím dostupných jen minimum informací a spíše na základě preklinického zkoušení a studií I.-II. fáze se zdá být lék rovněž perspektivní. Přesnější data však nebyla prezentována. 

Zatím nezodpovězenou zůstává otázka, zda lze iniparib  řadit mezi skutečné PARP inhibitory. Nejasná je i diskrepance mezi vyšší účinností iniparibu ve studii III. fáze ve 2. A 3.linii léčby, zatímco ve studiích fáze předchozí (a to i u olaparibu) v další linii tato léčba zahájená po cross-overu již přínosem nebyla a průměrně bylo možno podat jen 1,5 cyklu s cílenou terapií. Mohly by být vysvětlením jen menší soubory zařazených pacientek?

Přes tyto nejasnosti mají PARP inhibitory šanci stát se díky odlišnému mechanismu účinku standardní součástí protinádorové léčby, možná i širšího spektra solidních nádorů a lze očekávat, že výhledově budou v léčbě nádorových onemocnění hrát významnou roli.

Sborník