Současný pohled na léčbu nemocných s folikulárním B-nehodgkinovým lymfomem, nové trendy v léčbě tohoto onemocnění

Úvod
Folikulární lymfom (FL) je druhý nejčastější ne–Hodgkinův lymfom (NHL). V Evropě tvoří asi 20%–25% NHL u dospělé populace. Je charakteristický svými morfologickými, imunofenotypizačními a molekulárně genetickými znaky – u cca 80% případů přítomností translokace (14,18) (q32,q21), která vznikne v místě bcl-2 protoonkogenu na 18. chromozomu a v místě genu pro těžký řetězec imunoglobulinu na 14. chromozomu. Výsledkem je nadprodukce proteinu bcl-2, – inhibitoru apoptózy nádorových lymfomových buněk. Fúzní gen bcl-2 lze prokázat pomocí polymerázové řetězové reakce, včetně kvantifikačního stanovení (význam pro detekci reziduální nemoci).
Klinicky dělíme FL na indolentní (grade I a II dle histologického vyšetření) a agresívní (grade 3). Obecnou vlastností FL grade I a II je indolentní průběh, vysoký počet odpovědí na úvodní léčbu, ale také velké riziko relapsu onemocnění, event.transformace do NHL vyššího stupně malignity. Z toho vyplývá nutnost opakovaných histologických verifikací lymfomu v případě relapsu. Transformace je spojena s cytogenetickými změnami, mutací genu p53 nebo delecí chromozomu 9p21 a klinicky agresívním průběhem.

Stratifikace nemocných dle rizika
Problematikou stanovení prognózy nemocých s folikulárními lymfomy se zabývalo několik autorů. V roce 1993 byl publikován mezinárodní prognostický index (IPI) pro agresívní lymfomy. Tento index zohledňuje následující ritikové faktory:

– věk > 60let
– st.III a IV
– postižení > 2 extralymfatických orgánů
– performance status > 2
– LDH>normu

Uplatnění tohoto indexu bylo zkoušeno některými autory i u nemocných s FL (Lopez-Guillermo et al.). Italská skupina stratifikovala nemocné s FL dle ILI (Intergruppo Italiano Lifnomi), který užíval k určení rizika lymfomu tyto rizikové faktory:

– věk > 60 let
– počet postižených extralymfatických orgánů > 1
– LDH > normu
– mužské pohlaví
– přítomnost B symptomů a FW > 30/hod.

V roce 2003 byl zaveden francouzskými autory (Celigny et al.) nový prognostický skórovací systém – FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index).

Tento systém zohledňuje 5 rizikových faktorů:
– věk > 60 let
– stadium III a IV
– LDH > normu
– hladina Hb < 120g/l
– počet lymfomem postižených oblastí > 5

Dle tohoto skórovacího systému je možno nemocné rozdělit do 3 rizikových skupin:
FLIPI 0 – dobrá prognóza (pravděpodobnost 10-ti letého přežití 71%)
FLIPI 1-2 – intermediární prognóza (pravděpodobnost 10-ti letého přežití 51%)
FLIPI 3-5 – špatná prognóza (pravděpodobnost 10-ti letého přežití 25%)

Z uvedeného přehledu prognostických indexů je patrné, že hledání „optimálního“ prognostického systému nadále pokračuje a je nezbytné ověřit tyto indexy v rámci velkých multicentrických studií, aby mohla být definitivně stanovena jejich přesná výpovědní hodnota.

Iniciální léčba
Léčba pacientů s lokalizovaným onemocněním (stadium I) je založena na radioterapii, event.v kombinaci s krátkou chemoterapií. Touto léčbou dosáhneme v 50% desetileté bezpříznakové období, u zbývající poloviny onemocnění relabuje. Bohužel, onemocnění je často diagnostikováno až v pokročilém stadiu (st. II–IV), s postižením kostní dřeně (u 50% pacientů). Výsledky léčby těchto nemocných jsou dosud neuspokojivé s vysokou pravděpodobností následného relapsu. Typickým rysem léčby je vysoké procento dosažených klinických remisí po indukční cytostatické léčbě (88%), onemocnění ale často relabuje. S počtem relapsů klesá počet léčebných odpovědí a zkracuje se délka remisí.

V léčbě nemocných s pokročilým stadiem onemocnění je možno využít některého z následujících postupů:
a) „watch and wait“
b) terapie alkylačními cytostatiky (chlorambucil, cyclophosphamid), event.s kortikoidy c) kombinační léčba – COP, CHOP, COPP
d) fludarabin, event.v kombinaci (FND, FCM)
e) intenzívní chemoterapie s vysokodávkovanou léčbou
f) monoklonální protilátky – rituximab (MabThera), ibritumomab tiuxetan (Zevalin)
g) interferon alfa
h) alogenní transplantace

Kdy použít jednotlivé strategie?

• ad a) „watch and wait“ – u starších nemocných (>75 let) se st.III a IV, kteří jsou jinak asymptomatičtí. Literárně jsou popisovány i „spontánní regrese“ lymfomu.
• 
  
• ad b) monoterapie alkylačními cytostatiky – optimální léčba u „symptomatických“ (uzlinový sy, cytopenie z útlaku kostní dřeně lymfomem.) starších nemocných, pro které je intenzívnější léčba riziková
• ad c) COP, CHOP, COPP – nyní „standardní“ léčba u většiny nemocných v ČR. Procento dosažených CR u všech 3 režimů podobné, u CHOP pouze rychlejší dosažení léčebné odpovědi, ale naopak vyšší toxicita (antracyklin). U starších nemocných proto vhodnějši samotné COP
• 
  
• ad d) fludarabin, event.v kombinaci (FND, FCM) – v primoléčbě vysoké% dosažených CR, včetně molekulárně-genetických
  (McLaughlin et al.), ale zároveň nebezpečí prolongovaných dřeň ových útlumů. V primoléčbě jen pro velmi rizikové nemocné nebo v rámci studií. Velmi účinný při léčbě relapsů onemocnění, zejm.v kombinaci (fludarabin+cyclophosphamid, fludarabin+rituximab).
• 
  
• ad e)vysokodávkovaná léčba – v současné době experimentální metoda – v rámci ČR možno použít pro vysoce rizikové, mladé nemocné s folik.NHL (pilotní protokol prim. Kozáka z FN Královské Vihohrady). Schéma – 3xFND → 2xR-HAM s mobilizací PKB → R-BEAM
• 
  
• ad f) monoklonální protilátky – v ČR schváleno podání rituximabu (MabThera) u nemocných s relapsem folik.NHL, a to buď v monoterapii (4 dávky po 375 mg/m² po 1 týdnu) nebo v kombinaci s chemoterapií (Fludara+Rituximab, R-CHOP, R-COP). Zevalin zatím není schválen v rámci ČR (předpokládané schválení ve 2.polovině roku 2004) – zatím možno podávat v rámci studie.
• 
  
• ad g) INF alfa – dle metaanalýzy několika studií (A.Rohatiner et al.) prokázán benefit podávání INF alfa u nemocných s FCL st.III a IV, pokud je podáván u pacientů po chemoterapii CHOP, kteří dosáhli remise onemocnění. Doporučená dávka je 3xT 3-6MU po dobu 18 měsíců.
• 
  
• ad h) alogenní transplantace – určeno pro nemocné se selháním vlastní krvetvorby po předchozí intenzívní cytostatické léčbě. Využíván GVL efekt, současně ale rizika vyplývající z vysoké peritransplantační mortality.

Výsledky konsolidační léčby rituximabem u nemocných po léčbě CHOP (data z registru KLS)
V rámci registru KLS bylo za období let 2001-2003 léčeno celkem 177 nemocných s FCL. Většina (62%) z těchto nemocných byla léčena vstupně chemoterapií CHOP nebo CHOP-Bleo. U nemocných, kde touto léčbou nebylo dosaženo CR onemocnění, byl podán rituximab k potlačení zbytkové aktivity lymfomu. Dle literatury je prokázáno, že přítomnost aktivní reziduální lymfomové tkáně skýtá riziko časného relapsu onemocnění a naopak dosažení kvalitní, molekulárně-genetické remise prodlužuje období bez známek nemoci.
Za období 2001-2003 bylo v rámci KLS léčeno rituximabem v rámci „konsolidační léčby“ po iniciální chemoterapii CHOP celkem 38 pacientů. Indikací k jejímu podání bylo nejčastěji dosažení pouze parciální remise po vstupní chemoterapii CHOP (36 pacientů – 95%), u 2 nemocných (5%) byl efekt úvodní léčby hodnocen jako stabilní choroba („stable disease“). V souboru bylo 17 mužů (44%) a 21 žen (56%), medián věku byl 55 let (od 27 do 80 let). Pacientům byly podávány standardní 4 dávky MabThery po 375 mg/m2 v intervalu 1 týdnu. Tolerance léčby byla velmi dobrá, pouze 1 nemocný musel léčbu přerušit pro závažnou alergickou toxicitu (WHO 3. st.) po 1. i 2. dávce, ostatní nemocní absolvovali podání rituximabu bez závažnějších komplikací. U části nemocných byly pozorovány mírné nežádoucí účinky (WHO I a II.st.) – a to zpravidla při podání 1.dávky – zimnice, teploty, nauzea, hypotenze.
Výsledky léčby: U 27 z celkového počtu 38 nemocných (71%) došlo po podání MabThery k odstranění reziduální nemoci a tudíž bylo dosaženo CR (nebo uCR). U zbývajících 11 nemocných bylo onemocnění nadále klasifikováno jako PR nebo SD, u žádného pacienta nedošlo kprogresi během léčby.

Výhledy do budoucna?

a) kombinace rituximabu s chemoterapií v „první linii“ léčby
Podání režimu CHOP v kombinaci s rituximabem dosahuje u nemocných léčebné odpovědi 97% (Czuczman et al., J Clin Oncol 1999). Studie prokázala, že přidání rituximabu k chemoterapii CHOP není spojeno s vyšší toxicitou či s vyšším výskytem nežádoucích účinků.
Obdobné výsledky dosáhli i němečtí autoři (Hiddeman et al.) při porovnání efektivity 4-6xCHOP vs.4-6xR-CHOP v rámci primoléčby nemocných s FL. Studie prokázala statisticky významné prodloužení TTF a PFS u skupiny nemocných léčených kombinací R-CHOP.
Anglickými autory (R. Marcus et al.) byly prezentovány výsledky randomizované studie porovnávající efekt 8xCOP vs. 8xR–COP u nemocných s FL. Výsledky ukazují na statisticky významně vyšší procento dosažených CR u větve R-COP (40,7% vs. 10% – p<0.0001) oproti samotné chemoterapii COP, celkové léčebná odpověď (CR+PR) byla rovněž významně vyšší u režimu R–COP oproti samotné chemoterapii COP (80,9% vs.40,7% – p < 0001). Toxicita obou režimů byla srovnatelná. Pokud se potvrdí tyto výsledky i v rámci dalších studií, může se rituximab dostat v blízké budoucnosti i do první linie léčby nemocných s FCL.

b) udržovací léčba rituximabem
Dle výsledků studie (Hainsworth et al.) byl prokázán benefit udržovací léčby rituximabem u nemocných s FCL oproti „retreatment“ strategii v momentě relapsu, a to ve smyslu prodloužení období do progrese onemocnění. Medián PFS byl 31,7 měsíců u větve „maintenance therapy“ vs. 7,4 měsíců ve větvi „retreatment therapy“. Zatím se jedná ale o prvotní studie, nutno ověřit v rámci velkých, randomizovaných studií fáze III. Do budoucna je tak otázkou, zda udržovací léčba rituximabem nenahradí nyní podávaný interferon alfa.

Závěr
Výběr optimální léčby u nemocných s folikulárním lymfomem není jednoduchý. Vzhledem k tomu, že dosud nebyl prokázán klinicky významný benefit některého z užívaných režimů na prodloužení celkového přežití, nelze všeobecně některý z možných přístupů léčby považovat za jednoznačně výhodnější. Léčba starších nemocných s pokročilým stadiem onemocnění má proto spíše paliativní charakter, na druhou stranu u mladších nemocných je naším cílem úplná eradikace lymfomu a dosažení molekulárně-genetické remise onemocnění (vymizení bcl-2 transkriptu), které je prokazatelně spojeno s delším bezpříznakovým obdobím, nižším rizikem relapsu a tudíž vyšší kvalitou života. Nadějí do budoucna je použití některých moderních léčebných přístupů (monoklonální protilátky – MabThera, Zevalin, fludarabin, vysokodávkovaná léčba). Námi podávaný rituximab v rámci konsolidační léčby u nemocných, kteří nedosáhli CR po chemoterapii CHOP, se ukázal jako efektivní způsob léčby těchto nemocných, neboť 71% nemocných se zbytkovou aktivitou lymfomu po této léčbě dosáhlo CR onemocnění. Zda se použití těchto moderních způsobů léčby promítne i do prodloužení celkového přežití nemocných s FCL, ukáží až výsledky nyní probíhajících klinických studií.

Podporováno grantem IGA MZ ČR: XC8231-3

Literatura

1. Armitage J. O., Wiesenburger F. D.:new approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. J. Clin. Oncol.16, 1998, 2780-2795
   
2. Cheson B.D.: New chemoterapeutic agents for the treatment of low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. Semin.Oncol.20, 1993,
   96-110
   
3. Czuczman M. S., Grillo-Lopez A. J. et al.: Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti CD 20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J. Clin. Oncol.17, 1999, 268-276
   
4. Hiddeman W. et al. – CHOP +/-MabThera in previously untreated follicular lymphoma, Blood 2003, 102:104a (Abstract 352)
   
5. Lopez-Guillermo A., Cabanillas F., Montserrat E., Bosch F. et al.: Applicability of the international index for aggressive lymphomas to patients with low grade lymphoma. J. Clin Oncol., 12, 1994, 1343-1348
   
6. McLaughlin P., Hagemeister F., Romanguera J. E. et al.: Fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone: an effective new regimnen for indolent lymphoma.J.Clin Oncol 14, 1996, 1262-1268
   
7. Marcus R. et al. – CVP+ – MabThera in patients with untreated stage III/IV follicular NHL Blood 2003, 102:28a (Abstract 87)
   
8. Solal-Celigny P. et al. – The Follicular Lyphoma International Prognostic Index – Ann Oncol 2002, 13(suppl.2):18 (Abstract 054)
   
9. Hainsworth JD et al. – MabThera maintanance versus retreatment in indolent NHL, Blood 2003, 102:69a (Abstract 231)
   
10. Czuczman M. et al. – MabThera plus CHOP in low-grade NHL, Blood 2003, 102:411a (Abstract 1493)
    
11. Voso M. T. et al. – Prognostic factors for the clinical outcome of patients with follicular lymphoma following high-dose therapy and peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 25, 2000, 957-964