Současný pohled na délku podávání bisfosfonátů u maligních onemocnění

Guidelines

• Doporučení Britské asociace pro chirurgickou onkologii (BASO).
  MANAGEMENT METASTATICKÉ KOSTNÍ NEMOCI VE VELKÉ BRITÁNII. European Journal of Surgical Oncology 1999; 25: 3–23
• 
  
• CancerCare Ontario(CCO). Užití bisfosfonátů u žen s nádorem prsu
  Praktické doporučení Report #1-11 (Verze 2.2002)D Warr, M Johnston, and members of the Breast Cancer Disease Site Group. (Update 2004)
• 
  
• NICE. Zlepšení výsledků u nádoru prsu. 2002
• 
  
• American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2003 Nové informace o roli bisfosfonátů a problematice zdravé kosti u žen s nádorem prsu. Hillner et al. J Clin Oncol 21:4042-4057. 2003
• 
  
• Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bisfosfonáty přinádoru prsu.The
  Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.
• 
  
• Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management nádoru prsu u žen. Národní klinické doporučení. No. 84 2005
• 
  
• National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Praktická klinická doporučení v onkologii – v.2.2006. Breast Cancer. 2006

Guidelines pro léčbu bisfosfonáty

• Koho léčit ?
  
• • – kostní metastázy?
  • – adjuvantní léčba?

• Který bisfosfonát použít?
• Monitorování?
• 
  
• Kdy ukončit léčbu ?

Koho léčit? Přítomnost kostních metastáz

• Symptomatické kostní meta, které vykazují minimální nebo žádný prospěch ze systémové léčby (BASO)
• Ženy s nádorem prsu s přítomnými kostními meta…výjimkou může být krátké očekávané přežití (<6 měsíců), které mají dobrou kontrolu bolesti kostí. (Cancer Care Ontario)
• Kostní metastázy u nádoru prsu (NICE)
• 
  
• Evidence destrukce kosti na nativním RTG snímku (vzít v úvahu všeobecný performance status pacienta a jeho celkovou prognózu). (ASCO 2003)
• Pokročilý nádor prsu a klinicky zřejmé kostní metastázy (Cochrane Review 2005)
• U pacientů s metastatickým nádorem prsu se symptomatickými kostními meta. (SIGN)
• Pokud jsou kostní meta přítomny, očekávané přežití je 3 měsíce a kreatinin < 3.0 mg/dl. (NCCN)

Koho léčit? Adjuvantní léčba

• Podání bisfosfonátů u žen v kterémkoli stadiu onemocnění, které nepostihuje kost, mimo klinických hodnocení, navzdory vysokému riziku budoucích kostních metastáz v současné době není doporučeno. (ASCO 2003)
• 
  
• Adjuvantní léčba při operabilním nádoru prsu (Powles et al
  2006)
• 
  
• Výzkum / Treatment under investigation
  
  – klodronát p.o. vs placebo (B34 trial)
  
  – i.v.zolendronát vs kontrolní skupina (AZURE trial)
  
  – ibandronát p.o. vs i.v. zolendronát vs klodronát p.o. (SO307 trial)

Přidání klodronátu p.o. po dobu 2 let ke standardní adjuvantní terapii u pacientů s primárněoperabilním nádorem prsu

• signifikantně snižuje míru mortality v 5 – letém období studie
• 
  
• signifikantně snižuje výskyt kostních metastáz během 2 letého období studie
• 
  
• byl všeobecně dobře tolerován, žádná významná toxicita, pouze mírná až střední diarrhoea

¨


Které bisfosfonáty doporučit?

• klodronát p.o. nebo i.v. pamidronát (BASO)
• 
  
• klodronát p.o. , i.v. pamidronát nebo i.v. zoledronát. (Cancer Care Ontario 2004)
• 
  
• klodronát p.o. nebo i.v. pamidronát (NICE)
• 
  
• i.v. pamidronát nebo zolendronát.
• 
  Nedostatečná evidence, která by podporovala účinnost jednoho bisfosfonátu nad ostatními (ASCO 2003)
• 
  
• i.v. pamidronát & zoledronát, klodronát p.o. & ibandronát
  (Cochrane Review 2005)
• 
  
• i.v. pamidronát & zoledronát, p.o. klodronát & ibandronát.
  Výběr látky pro jednotlivého pacienta záleží vždy na individuálních okolnostech (SIGN)
• 
  
• i.v. pamidronát nebo zolendronát (NCCN)

Monitorování bisfosfonátů?

• Vyžaduje další výzkum (BASO)
• 
  
• Neurčeno (Cancer Care Ontario)
• 
  
• Neurčeno (NICE)
• 
  
• Nedoporučeno (ASCO 2003)
• 
  
• Neurčeno (Cochrane Review 2005)
• 
  
• Neurčeno (SIGN)
• 
  
• Neurčeno (NCCN)
• 
  
• FDA* – monitorování renálních funkcí u pamidronátu a zolendronátu před každou dávkou
• 
  
• Monitorování stavu chrupu*Food and Drug Administration

Osteonekróza čelisti International Myeloma Foundation Web Survey

• 1203 dotázaných,904 MM a 299 Ca prsu
• MM 62 pacientů udávalo ONČ (6,85 %)
• Caprsu 13 pacientůudávalo ONČ(4,34 %)
• Popsáno po Zolendronat, Pamidronat, Bondronat, Fosamax

Jednoduché bisfosfonáty– klodronat (Bonefos), které interferují s metabolismem trifosfátů se používají do roku 1980 a nebyly po nich tyto komplikace hlášené

Durie N.Engl.J.Med,353,Jully 2005,Letter
Barmias,J.Clin.Oncol. 23,2005,8580-8587

Kdy ukončit léčbu bisfosfonáty?

• Při trvajícím postižení kostí se předpokládá, že jestliže to stav pacienta umožní, bude léčba bisfosfonáty pokračovat bez omezení doby podání. (BASO)
• 
  
• Žádné klinické studie neurčily optimální délku užití bisfosfonátů. Vhodná oblast pro další výzkum. (Cancer Care Ontario)
• 
  
• Optimální čas pro zahájení a ukončení léčby není dobře definiován. (NICE)
• 
  
• Pokračování do zřejmého významného poklesu celkového performance status pacienta. Klinické posouzení musí určit, co je významný pokles. (ASCO 2003)
• 
  
• Optimální trvání léčby je neurčité. (Cochrane Review 2005)
• 
  
• Optimální trvání léčby je neurčité, ačkoli benefity jsou doloženy studiemi u 2-leté léčby. (SIGN)
• 
  
• Neurčeno. (NCCN)

Bisfosfonáty poskytují podpůrnou péči, snižují SMR, ale ne vždy ho zcela odstraní. Kritéria pro ukončení jejich podání se liší od klasických antineoplastických léků. Léčba bisfosfonáty by neměla být ukončena pokud dochází ke kostním příhodám nebo pokud dojde v kosti k progresi. Coleman 2004.

Závěry publikací o dlouhodobém podávání bisfosfonátů

• „Placebo-controlled trials of oral and i.v. bisphosphonates have shown that prolonged administration can reduce the frequency of
  skeletal related events by 30% to 40% in breast cancer metastatic
  to bone.“Lipton Aet al Clin Can Res2006
• 
  
• „Once bisphosphonates have been started,and provided no adverse effects occur,it seems reasonable to continue them indefinitely or until there is a significant reduction in the patient‘s performance.“
  Plunket T. Cancer 2003 (3Suppl)
• 
  
• „No waning of effect has been demonstrated with continuous bisphosphonate use for at least 10 years.“ Clung M. Arq Bras Endocrinol metab 2006