Současné úspěchy a kontraverze v léčbě nádorů ledvin v dětském věku

Úvod
Nádory ledvin u dětí patří mezi vzácné typy novotvarů a představují 9 až 10 % ze všech nádorových onemocnění u dětí do 15 let věku. Charakteristickým a zároveň nejčastějším nádorem ledvin je Wilmsův nádor. Poprvé byl popsán už v roce 1814 Rancem, avšak definitivní charakteristiku popsal až německý chirurg Carl Max Wilhelm Wilms v roce 1899, po němž nese rovněž svoje jméno. Wilmsův nádor představuje 6 až 8 % ze všech nádorových onemocnění u dětí a až 87 % všech nádorů ledvin u dětí. Meziroční incidence je 1 : 10 000. Vrchol výskytu je ve věkové kategorii 1 až 4 let, nad 10 let je vzácný. Není rozdílu v postižení chlapců a děvčat. V 6-10 % může nádor postihovat obě ledviny, a to buď synchronně nebo metachronně. Výskyt je obvykle sporadický, v 1-2 % může být familiární. Velmi vzácně může vyrůstat Wilmsův nádor i extrarenálně.
Mnoho pediatrických nádorů vyrůstajících z ledvin bylo v minulosti zjednodušeně zahrnováno do skupiny Wilmsova nádoru. V průběhu posledních let se několik specifických nádorů vyloučilo z této kategorizace a jsou klasifikovány jako specifické patologické jednotky. Jejich přesná klasifikace a diagnostika je založena na specifické klinické manifestaci, typickém věku v době prezentace, charakteristických nálezech na zobrazovacích vyšetřeních a typickém mikroskopickém obrazu. Znalosti o existenci těchto nádorů pomáhají určit přesnou diagnózu a výrazně ovlivňují další terapeutický postup – např. plánování a správné načasování operace, rozsah operace, indikaci a charakter adjuvantní léčby a v nemalé míře i prognózu. I když pokroky dosažené na poli zobrazovacích metod jsou v současnosti velmi výrazné, přesná diagnostika renálních nádorů je definitivně určena až histologickým a imunohistochemickým vyšetřením.

Úspěchy vléčbě nádorů ledvin
V průběhu posledních desetiletí bylo dosaženo dramatického zvratu v přežívání a léčbě Wilmsova nádoru ledvin. V 50. letech minulého století přežívalo méně než 30 % postižených dětí, v 70. letech už 75 až 80 %. V současnosti více než 90 % dětí přežívá 4 roky od diagnosy. Tím se Wilmsův nádor zařadil ke kurabilním typům nádorových onemocnění a stal se vzorem chemosenzitivního vyléčitelného nádoru. To je diametrální rozdíl od typického nádoru ledvin v dospělém věku – adenokarcinomu.
Tento neuvěřitelný pokrok byl dosažen díky rozvoji a zavedení systémové chemoterapie do léčebných schémat, multidisciplinárnímu přístupu k nemocnému dítěti, vytváření specializovaných center a v nemalé řadě taky mezinárodní spolupráci a vytvoření kooperativních pediatrických nadnárodních skupin, které organizují a provádějí v celosvětovém měřítku velké randomizované kontrolované klinické studie.
Dosažením tak výrazných úspěchů v přežívání onkologicky nemocných dětí se pozornost dětských onkologů obrací k dalším problémům a do popředí vyvstávají otázky optimalizace léčby nádorů ledvin. Optimální léčebný přístup má za cíl redukovat počet dětí s rekurentním onemocněním, u rekurentních nádorů specifikovat děti s relapsem vysokého rizika neléčitelných standardní léčbou.
Dostatečně razantní a efektivní léčba nese sebou pro dítě, které je nejen rostoucí, ale i vyvíjející se organizmus, nemalá rizika vzniku pozdních komplikací. Minimalizovat tato rizika a zlepšovat tím kvalitu života úspěšně léčených pacientů je dalším důležitým cílem, kterému je v dětské onkologii věnována mimořádná pozornost. Tohoto cíle je možné dosáhnout pouze individualizovaným přístupem založeným na správné klasifikaci rizikových faktorů a přesném určení individuální míry rizika (tzv. risk based therapy). Klasifikace rizikových skupin je v současnosti určena nejen klinickým stadiem onemocnění, histologickými charakteristikami, imunohistochemickým vyšetřením, ale čím dál tím více i biologickými charakteristikami nádoru, které jsou determinovány cytogenetickými a molekulárně biologickými vyšetřeními.
Je snaha určit biologické vlastnosti nádoru pomocí různých prediktivních a prognostických faktorů, které mohou pomoci předpokládat chemosensitivitu či rezistenci nádoru a často jsou i klíčem k pochopení nádorové geneze a rozvoje nádoru. U Wilmsova nádoru jsou molekulárně genetické změny jednak primární – predisponující ke vzniku nádoru (WT1 a WT2 gen), a jednak sekundární. WT1 gen byl popsán v roce 1989 – je lokalizován na 11p13 chromozomu 11. Mutace WT1 genu je detekovatelná u 15 % unilaterálních Wilmsových nádorů. Různé mutace WT1 genu vedou k různým syndromům – např. Denys-Drash syndrom či WAGR syndrom. Ztráta heterozygozity na 11p15 je samostatnou entitou a neovlivňuje 11p13 lokus. 11p15 je dnes rozeznávaná jako WT2 gen, který je asociován s Beckwith – Wiedemann syndromem (BWS). Děti s BWS častěji onemocní nádory jako např. Wilmsův nádor, adrenokortikální karcinom, rhabdomyosarkom či hepatoblastom.
Sekundární molekulárně genetické změny jsou asociovány s maligní progresí. Mutace na dlouhém raménku chromozomu 16 (alelická ztráta 16q – LOH16q) je nalezena u 20 % Wilmsových nádorů. Ztráta heterozygozity na 1p (LOH1p) je popsána u 11 % pacientů. Tato skupina pacientů má třikrát vyšší riziko nepříznivého průběhu onemocnění, relapsu a mortality rate než skupina bez této mutace. Mutace genu p53 byla nalezena u méně než 10 % Wilmsových nádorů a je zpravidla asociována s anaplastickou histologickou variantou.
Přesné stanovení významu prediktivních faktorů blíže určujících biologickou povahu nádoru a tak i jejich prognózu je cílem v současnosti probíhajících klinických studií na obou stranách Atlantického oceánu.

Kontraverze v léčbě Wilmsova nádoru
Léčba Wilmsova nádoru a její výsledky patří mezi největší úspěchy v dětské onkologii dosažené v průběhu posledních desetiletí. I když dlouhodobé přežívání dosahuje více než 90 % a mohlo by se zdát, že všechny problémy jsou vyřešené. Opak je pravdou.
V diagnostice a léčbě dětí s Wilmsovým nádorem je ještě mnoho nezodpovězených a kontraverzních otázek, především v následujících oblastech.

1. Role neoadjuvantní chemoterapie: ve filozofii léčby Wilmsova nádoru existují dva principiálně rozdílné přístupy. Americká NWTSG (National Wilms Tumor Study Group) doporučuje vždy primární operaci (nefrektomii) ještě před chemoterapií, zatím co Evropská skupina SIOP (International Society of Pediatric Oncology) ve svých studiích používá neoadjuvantní chemoterapii. V prezentaci jsou uváděny argumenty pre i proti neoadjuvantní chemoterapii a zahájení léčby bez histologické verifikace. Nicméně zůstává faktem, že i přes rozdílnou filozofii léčby jsou léčebné výsledky obou skupin srovnatelné, rozdíl je pouze v množství, délce a intenzitě aplikované léčby.
   
2. Preresekční biopsie: při použití preoperativní chemoterapie je kontraverzní nutnost bioptické verifikace, a jestli ano, tak jakou formu biopsie použít. Odpůrci použití neoadjuvantní chemoterapie bez histologické verifikace založené jenom na typických a jednoznačných radiologických nálezech argumentují výsledky UKCCSG studie UKW3. Až 12 % nádorů ledvin s typickými radiologickými rysy Wilmsova nádoru byly biopticky verifikovány jako non-Wilms nádory. Kontraverze existují ohledně způsobu biopsie – odpůrci perkutánní biopsie argumentují porušením pouzdra nádoru a tím změnou klinického stadia, či existencí dobře dokumentovaných metastáz v průběhu bioptického kanálu
   
3. Parciální nefrektomie (nephron sparing surgery): úvahy o parciální nefrektomii jsou podloženy signifikantním rizikem vzniku renální insuficience po nefrektomii. U bilaterálních nádorů dosahuje toto riziko 15 % ve 15 letech. U unilaterálního postižení je toto riziko podstatně menší – 0,25 %. Nicméně i toto nízké riziko nevylučuje deterioraci renálních funkcí v dlouhodobém sledování. Jednoznačné indikace pro parciální nefrektomii respektované oběma velkými pediatricko-onkologickými kooperativními skupinami jsou jenom čtyři. Podmínky pro parciální nefrektomii u unilaterálního postižení tak splňuje jenom asi 5 % dětí.
   
4. Léčba pouze chirurgická u pacientů nízkého rizika: ve snaze minimalizovat morbiditu u pacientů nízkého rizika bez ovlivnění léčebného efektu je pouze chirurgická léčba testována oběma kooperativními skupinami – NWTSG a SIOP. V rámci NWTS 5 proběhlo rameno s redukovanou léčbou omezenou pouze na operaci u selektované přesně definované skupiny pacientů nízkého rizika, ovšem toto rameno bylo předčasně ukončeno pro zvýšený počet relapsů. Nicméně všichni pacienti s relapsem nádoru měli excelentní přežívání s použitím chemoterapie Vinkristin a Aktinomycin D po dobu 18 týdnů.
   Také studie SIOP 93-01 pro pacienty I. klinického stadia a příznivou histologií neindikuje žádnou postoperační chemoterapii. Nutno ovšem poznamenat, že SIOP definice „příznivé histologie“ se liší od definice NWTSG.
   
5. Adekvátní způsob vyšetření kontralaterální ledviny: adekvátní radiologické a funkční vyšetření kontralaterální ledviny je nezbytné před zahájením léčby unilaterálního Wilmsova nádoru. Navzdory důležitosti predoperačního vyšetření zůstává stále kontraverzní fakt, jestli vyšetření kontralaterální ledviny pouze radiologickými metodami je dostačující, anebo je nutná chirurgická explorace na vyloučení bilaterálního postižení či nefroblastomatozy.
   
6. Léčba nefroblastomatozy: přístup k léčbě nefroblastomatozy – benigního procesu s maligním potenciálem, zůstává stále kontraverzní. Liší se názory na operační řešení – jestli operace ano, tak v jakém rozsahu. Liší se názory na použití „profylaktické“ chemoterapie a na roli diagnostická biopsie.
   
7. Otázka screeningu u anomálií asociovaných s Wilmsovým nádorem: dosud není detekovatelný žádný tumor marker umožňující předpokládat, u koho se Wilmsův nádor vyvine a u koho ne. Výsledky screeningu u predispozičních stavů v rámci NWTS 4 studie poukázali na možný přínos, ale i potenciální nevýhody této metody. Rozhodnutí o provádění screeningu je tak na uvážení jednotlivých národních skupin a řídí se doporučením Beckwitha publikovaným v roce 1998.

Pacienti s nádorem ledvin v souboru KDO
Autoři prezentují soubor pacientů léčených na Klinice dětské onkologie FN Brno v letech květen 1998 až do března 2005. V tomto období se léčilo na Klinice celkem 32 dětí ve věku od 2 dní do 11 let (medián 2,2 roku). 20 dětí (62,5 %) mělo lokalizovanou nemoc, 9 dětí mělo metastatickou nemoc v čase diagnózy. Bilaterální tumor měli 3 děti.
Většina dětí (25) zahájila léčbu neoadjuvantní CHT dle protokolu SIOP 9301 a později SIOP 2001 s následnou odloženou operací. Primární operace proběhla pouze u 7 dětí (většinou ve věku do 6 měsíců). Biopsie byla realizována v 5 případech 2 krát v případě bilaterálního postižení, 1 krát u extrarenálního nádoru a 2 krát u nejednoznačného nálezu dle zobrazovacích metod). Heminefrektomie (nephron sparing surgery) byla realizována celkem 6 krát, z toho 3 krát u bilaterálního nádoru. Všechny děti s heminefrektomií jsou dosud v kompletní remisi.
Z celkového počtu 32 dětí žije 29 dětí (90,6 %), z toho 27 v 1. kompletní remisi a 1 dívenka s časným relapsem a metastázou WT do uteru ve 2. kompletní remisi. Zemřeli 3 pacienti – 1 pacient s WAGR syndromem, těžkou mentální retardací a závažnou komorbiditou na septický šok v 1. kompletní remisi a 2 dívky s progresí onemocnění ve 2. časném relapsu. 1. dívenka je tč v terminálním stadiu onemocnění po 2. časném relapsu onemocnění.
Výsledky prezentovaného souboru pacientů jsou srovnatelné s výsledky studií prezentovaných zahraničními centry.

Wilmsův nádor u dospělých
I když je Wilmsův nádor typickým nádorem dětského věku, vzácně se vyskytuje i u dospělých pacientů. Přesná incidence není známá. Vzhledem k jeho raritnímu výskytu jsou informace o efektivní léčebné strategii limitovány. Wilmsův nádor v dospělosti je charakteristický agresivnějším klinickým chováním, zastoupením nepříznivých histologických podtypů, vyšším klinickým stadiem v době diagnosy. Také toxicita aplikované léčby je u dospělých pacientů vyšší ve srovnání s dětskou populací.
Všechny tyto faktory negativně ovlivňují i výsledky léčby. Culp a Hartman publikovali přežívání pouze 18 % v roce 1948. V roce 1951 Foot a Humphreys už prezentovali 5 leté prežívání u 27 % pacientů. Výsledky léčby v tzv. „moderní éře“ (1979-2001) publikovány třemi onkologickými skupinami v roce 2004 demonstrují, že dospělí pacienti s Wilmsovým nádorem léčeni multimodální léčbou dle pediatrických protokolů na základě adekvátní stratifikace do rizikových skupin dosahují podstatně lepších výsledků ve srovnání s historickou skupinou a za podmínky adekvátní léčby lze tedy nabídnout reálnou šanci na vyléčení i dospělým pacientům s Wilmsovým nádorem.

Závěr
Nádory ledvin u dětí se svým hlavním představitelem – Wilmsovým nádorem patří mezi kurabilní typy nádorových onemocnění. Před dětskými onkology se však otevírají další problémy a kontraverze, které je nutno řešit. Perspektivy do budoucna je možno shrnout do několika bodů:

1. využití genetických markerů jako prediktorů prognózy k upřesnění stratifikace do rizikových skupin
   
2. redukce léčby u nádorů nízkého rizika bez ovlivnění léčebného efektu (hlavně redukce radioterapie a doxorubicinu),
   
3. u přesně definovaných případů léčba pouze chirurgická
   
4. optimalizace léčby rekurentních nádorů
   
5. prevence a monitorování pozdních následků léčby
   
6. optimalizace a sjednocení postupu v diagnostice a léčbě nefroblastomatozy