Současné možnosti terapie recidiv karcinomu děložního hrdla

Incidence karcinomu děložního hrdla v České republice stále patří k jedné z nejvyšších v Evropě. Její hodnota byla v roce 2008 19,15/100 000 žen. Ve srovnání se zeměmi (např. Finsko, Izrael, Nizozemí), kde dlouhodobě probíhá organizovaný screening cervikálních prekanceróz, je uvedená incidence v České republice několikanásobně vyšší.

K recidivě onemocnění dochází nejčastěji v průběhu prvních dvou let od ukončení léčby. Medián časového intervalu vzniku recidivy je 17 měsíců od ukončení léčby. U stadia IB – IIA dochází k recidivě v 10 až 20 %, u stadia IIB – IVA je to již 50 až 70 %. Prognóza pacientek s recidivou nemoci je špatná – přežití v délce jednoho roku dosahuje pouze 15 až 20 % nemocných. Recidivy můžeme dělit na lokoregionální a vzdálené. Vzdálené metastázy nejčastěji postihují plíce, skelet, břišní dutinu, paraaortální a supraklavikulární uzliny. Odpověď na léčbu recidiv závisí na mnoha faktorech, jedním z nich je lokalizace recidivy onemocnění. Nachází-li se metastáza mimo místo, které bylo dříve ozářeno, je  pravděpodobnost léčebné odpovědi vyšší a naopak.

Chirurgická léčba

Operační léčbu lze nejčastěji zvážit u lokálních recidiv v malé pánvi, za předpokladu vyloučení vzdálené diseminace procesu. Možné chirurgické řešení spočívá v exenterační operaci pánve, což je výkon, který je i v současnosti zatížen stále vysokou morbiditou i mortalitou.

Vlastní chirurgický výkon se skládá z několika fází:

1. peroperační stagingové vyšetření – vyloučení postižení lymfatických uzlin pánevních a paraaortálních.
2. ablativní část výkonu – modifikace, která je upravena podle svého rozsahu na přední (zachová se rektum), zadní (zachová se močový měchýř a uretra) a totální exenteraci
3. rekonstrukční fáze (rekonstrukce pánevního dna, pochvy, derivaci stolice a moči) je důležitá z hlediska zachování kvality života.

Mezi základní podmínky k provedení operace, které musí být splněny, patří – uspokojivý zdravotní stav, vyloučení postižení pánevních a paraaortálních uzlin, event. jiných vzdálených metastáz, recidiva v pánvi nesmí infiltrovat stěnu pánevní a v neposlední řadě vyčerpávající kompletní informace pacientky včetně jejího souhlasu s operací.

Nejčastější indikací výkonu je progrese nebo recidiva nádoru po  předchozí primární léčbě. Mortalita u tohoto výkonu dosahuje téměř 10 %. Hlavní příčinou peroperační mortality je nezvladatelné krvácení. Morbidita (časná i pozdní) dosahuje více než 60 %. Výsledky na velkých souborech pacientek, které podstoupily tento mutilující operační výkon, ukazují i přes vysokou morbiditu a mortalitu výrazné prodloužení přežití.

Radioterapie

Kurativní radioterapie je rovnocennou alternativou chirurgické léčby u stadii i – IIA, je metodou volby u vyšších stadií (IIB – III). U stadia IV je radioterapie používána jako paliativní léčba, která musí být individuálně uvážena. Z uvedeného vyplývá, že většina pacientek s prokázanou recidivou radioterapii nebo chemoradioterapii již podstoupila v rámci primární léčby sv nemoci. Tento fakt výrazně limituje opětovné použití radioterapie.

U žen pouze po chirurgické léčbě s prokázanou recidivou nemoci v pánvi lze použít radikální radioterapii nebo chemoradioterapii. Úspěšnost léčby závisí na lokalizaci recidivy. Kritickými orgány z hlediska vedlejších nežádoucích účinků jsou močový měchýř, rektum a kličky střevní. Radioterapii s paliativním záměrem můžeme použít i v léčbě vzdálených recidiv. Zevní radioterapie je indikována k ozáření uzlinových, plicních nebo kostních metastáz. Zde mohou být kritickými orgány, které limitují dávku, např. ledviny nebo mícha.

Chemoterapie

Cytostatická léčba se běžně používá nejčastěji v kombinaci s radioterapií (konkomitantní chemoradioterapie) u FIGO stadií IIB – IVA. U recidiv chemoterapie plní funkci paliativní léčby, a proto je vždy nutno pečlivě vážit její možný přínos a současně ovlivnění kvality života pacientky. Volba cytostatika závisí na celkovém stavu ženy, předchozí léčbě a lokalizaci recidivy. Mezi nejúčinnější cytostatika patří cisplatina, ifosfamid, topotecan, paklitaxel, vinorelbin a karboplatina. Poměrně často před lékařem vyvstává fakt, že pacientka byla již primárně léčena chemoradioterapií obsahující cisplatinu. V roce 1981 (GOG-26) byla prokázána 38% účinnost cisplatiny v léčbě spinocelulárního karcinomu hrdla děložního. Cisplatina se stala základním stavebním kamenem chemoterapie této nemoci. V roce 1997 byly k dispozici výsledky studie GOG-110, která hodnotila režimy: cisplatina v monoterapii, cisplatina + ifosfamid a cisplatina + mitolactol. Výsledky potvrdily statisticky významnou vyšší účinnost kombinace cisplatina + ifosfamid (31 %) proti cisplatině v monoterapii (18 %) u žen s recidivou nemoci. Současně však nebyl zjištěn rozdíl v celkové délce přežívání. To vedlo k hledání dalších alternativních režimů. Klinická studie GOG-149 (2002) hodnotila dvě ramena (cisplatina + ifosfamid versus bleomycin+ifosfamid+cisplatinu). Léčebné odpovědi byly v obou ramenech téměř identické. Ve skupině s bleomycinem však byla vyšší incidence vedlejších účinků. Studie GOG-169 (2004) posuzovala kombinaci paklitaxel+cisplatina proti cisplatině v monoterapii. Studie potvrdila statisticky významné zlepšení v celkové odpovědi (37 % cisplatina + paklitaxel proti 19 % cisplatina v monoterapii) a PFS (4,8 proti 2,8 měsíce).

Avšak výsledky celkového přežívání se bohužel opět statisticky významně nelišily (9,7 proti 9 měsícům). Důležité změny přinesla studie GOG-179 (2005) – hodnotila tři ramena (cisplatina v monoterapii, kombinaci cisplatina + topotekan a kombinaci cisplatina, methotrexát, vinblastin a doxorubicin – MVAC). Vzhledem k výrazné toxicitě MVAC byl nábor pacientek do tohoto ramene předčasně ukončen. Výsledky studie potvrdily převahu kombinace cisplatina + topotekan nad cisplatinou v monoterapii. Proto v roce 2006 byla kombinace cisplatina + topotekan schválena pro léčbu pacientek s recidivou karcinomu hrdla děložního.

Studie GOG-204 (2008) randomizovala pacientky do čtyř ramen. Každé rameno obsahovalo jako základ cisplatinu (50 mg/m2) a k ní bylo  přiřazeno další cytostatikum: paklitaxel – 135 mg/m2 v 24 hod. infůzi (PC), vinorelbin – 30 mg/m2 bolus v D1+8 (VC), gemcitabin – 1000 mg/m2 i.v. D1+8 (GC) a topotekan – 0,75 mg/m2 30min. infůze D1– 3 (TC). Studie zahrnovala soubor pacientek ve stadiu IVB nebo s recidivou cervikálního karcinomu. Cílem studie bylo vyhodnocení toxicity a léčebné odpovědi u jednotlivých kombinací cytostatik.

Mediány hodnot celkového přežití (OS), období bez progrese (PFS) a léčebné odpovědi (RR) uvádí tabulka č. 1. Žádný z hodnocených režimů nepředčil referenční skupinu (PC).

Tabulka 1: Mediány hodnot celkového přežití (OS), období bez progrese (PFS) a léčebné odpovědi (RR) dle jednotlivých režimů – studie GOG – 204.

Biologická léčba

Cílená biologická léčba má své pevné pozice již v terapii několika karcinomů (mléčná žláza, ledviny, rektum apod.), kde jsou tyto nové léky již součástí léčebných protokolů. Možnosti biologické léčby jsou intenzivně zkoumány i u gynekologických malignit. Overexprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a receptorů pro endotheliální růstový faktor (EGFR) je spojována s výrazně horší prognózou karcinomu děložního hrdla. U této nemoci je biologická léčba zatím předmětem klinických studií. Nejvíce se výzkum zaměřuje na bevacizumab – rekombinantní monoklonální protilátku působící proti VEGF-A. Studie zkoumají jeho účinnost jak v monoterapii, tak v kombinaci s topotekanem a cisplatinou. Možnostmi blokády receptorů pro endotheliální růstový faktor (EGF) se zabývají studie hodnotící účinek monoklonálních protilátek cetuximab, matuzumab a panitumab. i tyto protilátky jsou zkoumány jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými cytostatiky. Jako další možnost cílené biologické léčby se jeví použití „malých molekul“ – inhibitorů tyrozinkináz (gefitinib, erlotinib).

Závěr

Léčba recidivy cervikálního karcinomu je svízelná a málo úspěšná. Do úvahy je nutno vzít účinnost zvolené léčebné modality, možnost ovlivnění doby přežití, nežádoucí vedlejší účinky léčby a ochotu pacientky na léčbě spolupracovat. Volba léčebného postupu závisí i na dalších faktorech, především však na lokalizaci recidivy a její velikosti, celkovém zdravotním stavu pacientky, léčebné modalitě použité při primární léčbě a v  neposlední řadě i délce časového intervalu bez progrese.

Lokální recidiva centrálně lokalizovaná bez vzdálených metastáz u pacientky primárně pouze operované se dá léčit kurativní chemoradioterapií, event. opět výkonem chirurgickým.

Téměř ve všech ostatních případech však musíme uvažovat v intencích paliativní medicíny. Důležitá je péče podpůrná a symptomatická, která později jednoznačně převáží všechny ostatní druhy terapie. Rozhodnutí o léčebném postupu musí provádět tým lékařů sestavený napříč jednotlivými odbornostmi (radioterapeut, klinický onkolog, gynekolog, chirurg, radiodiagnostik, patolog, psycholog).

Tato práce byla podporována RECAMO CZ.1.05/2.1.00/03.0101.

Sborník