SOUČASNÉ MOŽNOSTI LÉČBY MELANOMU A JEJICH VYUŽITÍ

Incidence kožního melanomu se stále zvyšuje a roste rychleji než u ostatních maligních nádorů. Je pátým nejčastěji diagnostikovaným nádorem u mužů a sedmým u žen. Přesto zůstává mortalita v posledních 20 letech přibližně na stejné úrovni.

Hlavním důvodem je zvyšující se záchyt nemocných s časnými stadii melanomu, která jsou léčitelná pouhým chirurgickým odstraněním nádoru. Naproti tomu pokročilé melanomy, které představují přibližně čtvrtinu nově diagnostikovaných nádorů, mají závažnou prognózu s vysokým rizikem progrese a vysokou mortalitou. Ještě před pěti, možná i před třemi lety platilo, že neexistuje účinná léčba metastazujícího melanomu a medián přežití těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 6-9 měsíců. Žádný lék nebyl schopen statisticky významně prodloužit celkové přežívání nemocných. V současné době se však zdá, že nastupuje nová a výrazně nadějnější éra v léčbě metastazujícího melanomu.

Vznik kožního melanomu je podmíněn vzájemným působením zevních faktorů prostředí a genetické dispozice. Nové poznatky na poli onkologie dnes pomáhají lépe pochopit podstatu patogeneze melanomu na molekulární úrovni i reakci imunitního systému hostitele na růst a další progresi nádoru. Zlepšení znalostí biologického chování melanomu umožnilo vývoj nových, vysoce aktivních léků. V roce 2011 byly FDA pro léčbu metastazujícího melanomu schváleny 2 nové přípravky se zcela rozdílnými mechanismy účinku, ale se schopností oddálit progresi onemocnění a dokonce i prodloužit celkové přežívání nemocných.

Ipilimumab (Yervoy) je plně humánní monoklonální IgG1 protilátka, která se váže na receptor CTLA-4 exprimovaný T lymfocyty. Zablokování tohoto receptoru zvyšuje aktivaci cytotoxických T lymfocytů a umožňuje rozpoznání nádorových buněk imunitním systémem. Současně ale snižuje toleranci k vlastním antigenům s rizikem spuštění autoimunitních reakcí. Ve všech dosud proběhlých a zhodnocených klinických studiích bylo prokázáno, že ipilimumab je schopen statisticky významně prodloužit období do progrese i dobu celkového přežívání nemocných s metastazujícím melanomem. Určitou nevýhodou je menší procento léčebných odpovědí a neznalost prediktivních faktorů. Léčebné odpovědi jsou pozorovány u 15-20 % nemocných. Ipilimumab však dokáže dlouhodobě stabilizovat onemocnění a u některých pacientů je možné pozorovat i významné zpomalení progrese metastáz. Při hodnocení stabilizace onemocnění jako příznivého ukazatele dosahuje celkové procento léčebných odpovědí 30-35 %.

Vemurafenib (Zelboraf) je inhibitor BRAF mutace s vysokou vazbou k variantě BRAF V600E. Jedna z klíčových signálních drah u melanomu je MAPK dráha zahrnující proteiny RAS, RAF, MEK a ERK. BRAF mutace je prokazována u 40-60 % kožních melanomů. Nejčastěji se jedná o mutaci BRAF V600E, která významně zvyšuje aktivitu kinázy BRAF s následnou trvalou aktivací MAPK signální dráhy a zvýšenou rychlostí proliferace buněk. Logicky se tak nabízí představa, že inhibice mutace BRAF dokáže zbrzdit nebo zastavit růst nádorových buněk. Existuje řada inhibitorů BRAF a MEK, ale pro léčbu metastazujícího melanomu je v současné době FDA schválen pouze vemurafenib.

Vemurafenib dosahuje vysokého procenta léčebných odpovědí, které se pohybují okolo 80 % a objevují se velmi brzy po zahájení léčby. Výjimkou není ani dramatický ústup rozsáhlých metastáz v průběhu několika dnů či týdnů. Nevýhodou léčby je relativně krátká doba trvání léčebných odpovědí způsobená vznikem sekundární získané rezistence. Přesný mechanismus, který vyvolává rezistenci k BRAF inhibitoru, zatím není znám, ale předpokládá se, že je způsoben aktivací v jiných oblastech MAPK signální dráhy.

Ipilimumab i vemurafenib jsou první léky, které prokazují statisticky významné prodloužení celkového přežívání u nemocných s metastazujícím melanomem. V příštích letech očekáváme klinické studie, které ověří nejvhodnější terapeutickou dávku ipilimumabu a studie zaměřené na hledání prediktivních faktorů léčebné odpovědi. U vemurafenibu by mělo být hlavním cílem překonání rezistence, jednou z možností by mohla být kombinace s MEK inhibitory. Odlišný mechanismus účinku ipilimumabu a vemurafenibu také otevírá možnost kombinace rozdílných léčebných postupů s případnou potenciací léčebných účinků.

e-mail: ivana.krajsova@vfn.cz